8-Oxoguanin verursacht spontane de novo Keimbahnmutation in Mäusen

Spontane Keimbahnmutationen erzeugen genetische Vielfalt in Populationen sexuell reproduzierender Organismen und werden daher als treibende Kraft der Evolution angesehen. Die Ursache und der Mechanismus bleiben jedoch unklar. 8-Oxoguanin (8-oxoG) ist ein Kandidatenmolekül, das Keimbahnmutationen verursacht, da es DNA anfälliger für Mutationen macht und ständig von reaktiven Sauerstoffspezies in vivo erzeugt wird. Wir zeigen hier, dass endogenes 8-oxoG spontane und erbliche G zu T-Mutationen de novo bei Mäusen verursachte, die in verschiedenen Stadien in der Keimzellreihe auftraten und auf den Chromosomen verteilt waren. Mithilfe von Exom-Analysen, die 40,9 Mb der transkribierten Bereiche von Mäusen abdeckten, fanden wir erhöhte Häufigkeiten von G zu T-Mutationen mit einer Rate von 2 × 10(-7) Mutationen/Base/Generation bei Nachkommen von Mth1/Ogg1/Mutyh-Triple-Knockout (TOY-KO)-Mäusen, die 8-oxoG in der nukleären DNA von Gonadenzellen akkumulieren. Die Rollen von MTH1, OGG1 und MUTYH sind spezifisch für die Verhinderung von 8-oxoG-induzierten Mutationen, und 99 % der in TOY-KO-Mäusen beobachteten Mutationen waren G zu T-Transversionen, die durch 8-oxoG verursacht wurden; daher schlossen wir, dass 8-oxoG ein ursächliches Molekül für spontane und erbliche Mutationen der Keimbahnzellen ist.