Effiziente Identifizierung mutierter Krebsantigene, die von T-Zellen erkannt werden, die mit dauerhaften Tumorrückgängen assoziiert sind

ZIEL: Die Krebsimmuntherapie mit adoptivem Transfer von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) stellt eine effektive Behandlung für Patienten mit metastasierendem Melanom dar, mit objektiven Rückgängen bei bis zu 72 % der Patienten in drei klinischen Studien. Die Antigenziele, die von diesen effektiven TILs erkannt werden, sind jedoch weitgehend unklar. EXPERIMENTELLES DESIGN: Die Melanom-Patienten 2359 und 2591 erlebten beide dauerhafte vollständige Rückgänge von Metastasen, die über fünf Jahre nach dem adoptiven TIL-Transfer andauerten. Zwei konventionelle Screening-Ansätze wurden durchgeführt, um die von diesen klinisch effektiven TILs erkannten Antigene zu identifizieren. Darüber hinaus wurde in dieser Studie ein neuartiger Ansatz entwickelt, um mutierte T-Zell-Antigene durch das Screening einer Tandem-Minigene-Bibliothek zu identifizieren, die nicht-synonyme Mutationssequenzen umfasste, die durch Whole-Exome-Sequenzierung von autologen Tumoren identifiziert wurden. ERGEBNISSE: Das Screening einer autologen Melanom-cDNA-Bibliothek mit einem konventionellen Ansatz führte zur Identifizierung zuvor nicht beschriebener nicht-mutilierter Ziele, die von TIL 2359 oder TIL 2591 erkannt wurden. Im Gegensatz dazu führte das Screening von Tandem-Minigene-Bibliotheken, die tumorspezifische Mutationen kodierten, zur Identifizierung des mutierten Kinesin-Familienmitglieds 2C (KIF2C) als Ziel von TIL 2359 und des mutierten DNA-Polymerase-Alpha-Untereinheit B (POLA2) als Ziel von TIL 2591. Sowohl KIF2C als auch POLA2 wurden gefunden, dass sie wichtige Rollen in der Zellproliferation spielen. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Minigene-Screening-Ansatz die Analyse des Antigenrepertoires tumorreaktiver T-Zellen erleichtern und zur Entwicklung neuer adoptiver Zelltherapien mit gereinigten T-Zellen führen kann, die mit kandidatenmutierten Antigenen, die von für die Karzinogenese wesentlichen Genen abgeleitet sind, in Wechselwirkung treten.