Intrazelluläre Ziele von Paullonen

Zahlreiche Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen und Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3) werden mit Blick auf ihre potenziellen Anwendungen gegen Krebs und neurodegenerative Erkrankungen entwickelt. Unter diesen bilden Paullone eine Familie von potenten und anscheinend selektiven Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen und GSK-3. Ihre tatsächlichen intrazellulären Ziele müssen jedoch noch identifiziert werden. Um dieses Problem anzugehen, haben wir ein Paullon, Gwennpaullon, auf einer Agarose-Matrix immobilisiert. Extrakte aus verschiedenen Zelltypen und Geweben wurden auf Proteine untersucht, die mit dieser Matrix interagieren. Dieser Ansatz bestätigte GSK-3alpha und GSK-3beta als Hauptziele von Paullonen und auch mitochondriale, jedoch keine zytoplasmatische Malatdehydrogenase (MDH). Mitochondriale MDH wurde tatsächlich durch mikromolare Konzentrationen von Paullonen inhibiert. Mitochondriale MDH war das Haupt-„Paullon-bindende“ Protein im parasitären Protozoon Leishmania mexicana, und Paullonen hemmten das Wachstum des Parasiten. Dieser einfache chargenweise Affinitätschromatographieansatz stellt eine unkomplizierte Methode zur Identifizierung intrazellulärer Ziele dieser besonderen Klasse neuartiger anti-mitotischer Verbindungen dar. Er hat ein unerwartetes Ziel, die mitochondriale MDH, offenbart, deren Hemmung möglicherweise an den pharmakologischen Effekten von Paullonen beteiligt ist.