Der Mechanismus der Tumorrejektion durch Doppelblockade von CTLA-4, PD-1/PD-L1 oder IDO umfasst die Wiederherstellung der IL-2-Produktion und die Proliferation von CD8+ T-Zellen direkt im Tumormikroenvironment

HINTERGRUND: Die Blockade von immunsuppressiven Signalwegen entwickelt sich zu einer wichtigen therapeutischen Methode zur Behandlung von Krebs. Einzelne Behandlungen zeigen in präklinischen Modellen und bei menschlichen Krebspatienten eine teilweise anti-tumorale Aktivität. Da das Tumormikroenvironment Anzeichen für mehrere gleichzeitig vorhandene immunsuppressive Mechanismen zeigt, wird angenommen, dass Kombinationstherapien für eine optimale therapeutische Wirkung erforderlich sein können. METHODEN: Um diese Annahme zu testen, verwendeten wir Permutationen von anti-CTLA-4 mAb, anti-PD-L1 mAb und/oder dem IDO-Hemmer INCB23843 im murinen B16.SIY Melanom-Modell. ERGEBNISSE: Alle drei Kombinationen zeigten eine deutlich verbesserte Tumorkontrolle im Vergleich zu Einzelbehandlungen, wobei viele Mäuse eine vollständige Tumorrejektion erreichten. Dieser Effekt trat in Abwesenheit von Impfungen oder adoptiver T-Zelltherapie auf. Der Synergie-Mechanismus wurde untersucht, um die Priming- versus Effektorphase der anti-tumoralen Immunantwort zu analysieren. Nur ein minimaler Anstieg der Priming von anti-tumoralen T-Zellen wurde zu frühen Zeitpunkten in den tumordrainierenden Lymphknoten (TdLN) beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde bereits drei Tage nach Therapiebeginn ein deutlicher Anstieg der Fähigkeit von tumorinfiltrierenden CD8(+) T-Zellen, IL-2 zu produzieren und zu proliferieren, in allen Gruppen, die mit den effektiven Kombinationen behandelt wurden, festgestellt. Die Behandlung von Mäusen mit FTY720 zur Blockade des neuen T-Zell-Verkehrs aus sekundären lymphatischen Strukturen ermöglichte immer noch die Wiederherstellung der IL-2-Produktion und die Proliferation intratumoraler T-Zellen und behielt auch den Großteil der Tumorwachstums-Kontrolle bei. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Unsere Daten legen nahe, dass der therapeutische Effekt dieser Immuntherapien hauptsächlich durch die direkte Reaktivierung von T-Zellen in situ vermittelt wurde. Diese drei Kombinationen sind klinisch vielversprechend, und die Fähigkeit intratumoraler CD8(+) T-Zellen, IL-2 zu produzieren und zu proliferieren, könnte ein wichtiger Biomarker sein, der in klinische Studien integriert werden sollte.