Die Blockade genomischer Instabilität verhindert die erworbene Resistenz gegenüber MAPK-Inhibitortherapie bei Melanom

Die Blockade der genetischen Instabilität von Tumoren kann die Tumordiversifikation und das Entkommen von Therapien verhindern. Wir zeigen, dass nach der MAPK-Inhibitor (MAPKi) Therapie bei Patienten und Mäusen mit patientenabgeleiteten Xenotransplantaten (PDX) erworbene resistente Genome des metastatischen kutanen Melanoms spezifisch resistenzfördernde, nicht-homologe End-Joining (NHEJ) und homologe Rekombination Reparaorgane (HRR) Gene durch komplexe genomische Umstrukturierungen (CGR) und extrachromosomale DNAs (ecDNA) amplifizieren. Fast alle sensiblen und erworben-resistenten Genome weisen weit verbreitete chromothriptische Regionen mit überproportional hohen Mutationslasten und signifikanten Überlappungen mit ecDNA und CGR-Spannen auf. Wiederholt bereichern somatische Mutationen innerhalb von ecDNA und CGR-Amplikonen die HRR-Signaturen, insbesondere innerhalb von erworben-resistenten Tumoren. Unabhängig von Sensibilität oder Resistenz deutet die Breakpoint-junktionale Sequenzanalyse darauf hin, dass NHEJ entscheidend für die Reparatur von Doppelstrangbrüchen von DNA ist, die CGR- und ecDNA-Bildung zugrunde liegt. In menschlichen Melanom-Zelllinien und PDXs verhindert die gezielte NHEJ-Blockade durch einen DNA-PKCS-Inhibitor die erworbene MAPKi-Resistenz, indem sie die Größe von ecDNAs und CGRs zu Beginn der Kombinationstherapie reduziert. Daher verhindert die Bekämpfung der Ursachen der genomischen Instabilität die erworbene Resistenz. SIGNIFIKANZ: Erworbene Resistenz führt oft zu heterogenen, redundanten Überlebensmechanismen, die Strategien zur Umkehrung der Resistenz herausfordern. Erworbene resistente Melanome entwickeln wiederholt resistenztreibende und resistenzspezifische Amplikonen über ecDNAs und CGRs, wodurch die Biogenese von Chromothrips-ecDNA-CGR als Ziel zur Verhinderung von Resistenz nominiert wird. Insbesondere die Zielgerichtete DNA-PKCS/NHEJ-Verhinderung senkt die Resistenz, indem sie die Umstrukturierungen von ecDNA/CGR in MAPKi-behandelten Melanomen unterdrückt. Dieser Artikel ist im Abschnitt 'In dieser Ausgabe' auf Seite 799 hervorgehoben.