Phase-1-Bewertung des intraläsional injizierten TLR9-Agonisten PF-3512676 bei Patienten mit Basalzellkarzinom oder metastasierendem Melanom

Synthetische Oligodeoxynukleotide (ODNs), wie PF-3512676, die unmethylierte Cytosin-Guanin-Motive (CpG ODN) enthalten, wurden durch in vitro-Untersuchungen und in murinen Modellen als hochwirksame Immunaktivatoren identifiziert. CpG ODNs induzieren angeborene und adaptive Immunantworten, indem sie den Toll-like Rezeptor 9 aktivieren, der von menschlichen B-Zellen und plasmacytoiden dendritischen Zellen exprimiert wird. Eine Phase-1-Studie wurde initiiert, um Sicherheit, Verträglichkeit, Serum-Zytokinspiegel, zelluläre Immunantworten und klinische Aktivität der intraläsionalen Behandlung mit PF-3512676 bei Patienten mit Basalzellkarzinom (BCC) oder kutanen oder subkutanen Melanom-Metastasen zu untersuchen. In einem intrapatientlichen Dosissteigerungsansatz wurden PF-3512676-Dosen (bis zu 10 mg) alle 14 Tage intraläsional bei 5 Patienten mit BCC und bei kutanen oder subkutanen Metastasen von 5 Patienten mit Melanom injiziert. PF-3512676 wurde gut vertragen. Lokale Schwellungen und Erythem traten an der Injektionsstelle bei 9 von 10 Patienten auf. Es gab nur 1 Fall eines hämato-onkologischen unerwünschten Ereignisses Grad III (Lymphopenie). Lokale Tumorrückbildungen wurden bei Patienten mit BCC (1 vollständige Rückbildung, 4 partielle Rückbildungen) und metastasierendem Melanom (1 vollständige Rückbildung) beobachtet. Nach der Behandlung mit PF-3512676 war Interleukin-6 bei allen Patienten erhöht, Interferon-gamma-induziertes Protein-10 bei 8 von 10 Patienten, Interleukin-12p40 bei 7 von 10 Patienten und Tumornekrosefaktor-alpha-Spiegel bei 6 von 10 Patienten. Alle Patienten hatten Biopsien; moderate bis ausgeprägte zelluläre Infiltrate von Lymphozyten wurden nach der Behandlung in den meisten Läsionen beider histologischer Typen gefunden. Die intraläsionale Behandlung von Hauttumoren mit PF-3512676 war sicher und gut verträglich. Trotz der relativ niedrigen Dosierung wurde klinische Aktivität sowohl bei Patienten mit BCC als auch bei solchen mit kutanen oder subkutanen metastatischen Melanomläsionen nachgewiesen.