Key points are not available for this paper at this time.
Akute myeloische Leukämie (AML) tötet derzeit die Mehrheit der betroffenen Patienten trotz einer Kombination von Chemotherapie und hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT). Unsere Gruppe hat das Potenzial von radiolabelierten anti-CD45 monoklonalen Antikörpern (Ab), die im Rahmen einer allogenen HCT für AML verabreicht werden, dokumentiert, aber die Toxizität bleibt hoch und die Heilungsraten liegen nur bei 25 % bis 30 % für rezidivierende AML. Wir zeigen nun die Überlegenheit der prätargetierten Radioimmuntherapie (PRIT) im Vergleich zur konventionellen Radioimmuntherapie unter Verwendung eines rekombinanten tetravalenten Einzelketten-Ab-streptavidin (SA)-Fusionsproteins (scFv(4)SA), das gegen menschliches CD45 gerichtet ist und sequenziell mit einem dendrimeren N-Acetylgalactosamin-haltigen Clearing-Mittel und radiolabeliertem 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (DOTA)-Biotin verabreicht wurde. Der scFv(4)SA-Konstruktion wurde genetisch modifiziert, indem Fv-Fragmente des spezifischen menschlichen CD45 BC8 Ab mit einem genomischen SA-Gen in voller Länge fusioniert wurden und als lösliches Tetramer im periplasmatischen Raum von Escherichia coli exprimiert wurde. Das Fusionsprotein wurde mit einer Gesamtausbeute von etwa 50 % auf eine Homogenität von >95 % gereinigt, indem iminobiotin Affinitätschromatographie verwendet wurde. Die Immunreaktivität und Avidität des Fusionsproteins waren vergleichbar mit denen des intakten BC8 Ab, und der scFv(4)SA-Konstruktion band im Durchschnitt 3,9 Biotinmoleküle aus theoretisch vier möglichen. Mäuse-Lymphom-Xenotransplantationsexperimente zeigten minimale Toxizität, exzellente tumorspezifische Zielverankerung des Fusionsproteins und des radiolabelierten DOTA-Biotins in vivo, eine markante Hemmung des Tumorwachstums und heilten 100 % der Mäuse mit CD45-exprimierenden Tumoren. Diese vielversprechenden Ergebnisse haben die großangelegte cGMP-Produktion des BC8-Fusionsproteins für klinische Studien angestoßen, die bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten durchgeführt werden sollen.
Lin et al. (Sa,) haben diese Frage untersucht.