Phase-II-Studie (BREAK-2) des BRAF-Inhibitors Dabrafenib (GSK2118436) bei Patienten mit metastasiertem Melanom

ZIELE: Dabrafenib (GSK2118436) ist ein potenter Inhibitor der mutierten BRAF-Kinase. Unsere multizentrische, einarmige Phase-II-Studie bewertete die Sicherheit und klinische Aktivität von Dabrafenib bei BRAF(V600E/K) mutationspositiven metastatischen Melanom (mut(+) MM). PATIENTEN UND METHODEN: Histologisch bestätigte Patienten mit Stadium IV BRAF(V600E/K) mut(+) MM erhielten oral Dabrafenib 150 mg zwei Mal täglich bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder bei inakzeptablen unerwünschten Ereignissen (AEs). Der primäre Endpunkt war die vom Prüfer bewertete Gesamtansprechrate bei BRAF(V600E) mut(+) MM-Patienten. Sekundäre Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Explorative Ziele umfassten den Vergleich des BRAF-Mutationsstatus zwischen tumor-spezifischer zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA) und Tumorgewebe sowie die Bewertung von cfDNA als Prädiktor für das klinische Ergebnis. ERGEBNISSE: Sechsundsiebzig Patienten mit BRAF(V600E) und sechzehn Patienten mit BRAF(V600K) mut(+) MM wurden in die Studie eingeschlossen. In der BRAF(V600E)-Gruppe hatten 45 Patienten (59%) ein bestätigtes Ansprechen (95% CI, 48,2 bis 70,3), einschließlich fünf Patienten (7%) mit vollständigen Ansprechen. Zwei Patienten (13%) mit BRAF(V600K) mut(+) MM hatten ein bestätigtes partielles Ansprechen (95% CI, 0 bis 28,7). In den Gruppen BRAF(V600E) und BRAF(V600K) betrugen die medianen PFS 6,3 Monate bzw. 4,5 Monate, und die medianen OS 13,1 Monate bzw. 12,9 Monate. Die häufigsten AEs waren Arthralgie (33%), Hyperkeratose (27%) und Fieber (24%). Insgesamt erlebten 25 Patienten (27%) ein schwerwiegendes AE und neun Patienten (10%) hatten ein Plattenepithelkarzinom. Baseline cfDNA-Spiegel sagten die Ansprechrate und PFS bei BRAF(V600E) mut(+) MM-Patienten voraus. SCHLUSSFOLGERUNG: Dabrafenib wurde gut vertragen und war klinisch aktiv bei Patienten mit BRAF(V600E/K) mut(+) MM. cfDNA könnte ein nützlicher prognostischer und Antwortmarker in zukünftigen Studien sein.