Struktur und Funktion von Effluxpumpen, die Resistenzen gegen Medikamente verleihen

Die Resistenz gegenüber therapeutischen Medikamenten umfasst eine Vielzahl biologischer Systeme, die alle einen menschlichen Einfluss haben. Von der relativen Einfachheit bakterieller Zellen, Pilze und Protozoen bis hin zur Komplexität menschlicher Krebszellen ist die Resistenz problematisch geworden. Einfach ausgedrückt verringert die Medikamentenresistenz die Chance auf eine erfolgreiche Behandlung zahlreicher Krankheiten. Besorgniserregend ist, dass es sich um ein zunehmend wachsende Problem handelt, und folglich besteht ein dringender Bedarf, neue und effektive Klassen von Medikamenten zu entwickeln. Dies hat einen starken Anreiz zur Förderung der Forschung zur Arzneimittelresistenz gegeben, und letztlich wird gehofft, dass diese Forschung neuartige Ansätze bieten wird, die eine gezielte Umgehung gut verstandener Resistenzmechanismen ermöglichen. Ein Hauptmechanismus der Resistenz in sowohl Mikroben als auch Krebszellen ist die durch Membranproteine katalysierte Extrusion von Medikamenten aus der Zelle. Resistente Zellen nutzen protonengetriebene Antiport-Transporter und/oder ATP-getriebene ABC (ATP-bindende Kasette) Transporter, um zytotoxische Medikamente, die normalerweise durch passive Diffusion in die Zelle gelangen, auszuscheiden. Obwohl einige dieser Effluxpumpen spezifische Substrate transportieren, sind viele Transportsysteme für mehrere Substrate zuständig. Diese Multidrug-Pumpen können oft eine Vielzahl strukturell unzusammenhängender hydrophober Verbindungen transportieren, die von Farbstoffen bis hin zu Lipiden reichen. Um die Effekte der durch Efflux vermittelten Medikamentenresistenz zu neutralisieren, müssen wir zunächst verstehen, wie diese Effluxpumpen eine Vielzahl von Verbindungen aufnehmen können, und zweitens, wie konformationelle Änderungen in diesen Proteinen mit der Substrattranslokation gekoppelt sind. Diese Fragen müssen dringend geklärt werden. In diesem Bericht berichten wir über die Fortschritte, die bei der Untersuchung der Struktur und Funktion von Effluxpumpen für Medikamente gemacht wurden.