Das Amyloidvorläuferprotein-bindende Protein APP-BP1 treibt den Zellzyklus durch den S-M-Checkpoint und verursacht Apoptose in Neuronen

APP-BP1 bindet an die carboxyl-terminale Domäne des Amyloidvorläuferproteins (APP). Neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass APP-BP1 an einem neuartigen Ubiquitinierungs-bezogenen Weg beteiligt ist, der das ubiquitin-ähnliche Molekül NEDD8 einbezieht. Wir zeigen hier, dass APP-BP1 in vivo in Säugetierzellen mit hUba3, seinem mutmaßlichen Partner im NEDD8-Aktivierungsweg, interagiert und dass die Bindungsstelle von APP-BP1 für hUba3 innerhalb der Aminosäuren 443-479 liegt. Zudem liefern wir Beweise, dass das menschliche APP-BP1-Molekül die ts41-Mutation in chinesischen Hamsterzellen retten kann. Diese Mutation wurde zuvor gezeigt, um aufeinanderfolgende S-Phasen des Zellzyklus ohne eingreifendes G(2), M und G(1) zu verursachen, was darauf hindeutet, dass das Produkt dieses Gens den Eintritt in die S-Phase negativ und den Eintritt in die Mitose positiv reguliert. Wir zeigen, dass die Expression von APP-BP1 in ts41-Zellen den Zellzyklus durch den S-M-Checkpoint treibt und dass diese Funktion sowohl hUba3 als auch hUbc12 erfordert. Die Überexpression von APP-BP1 in primären Neuronen verursacht Apoptose über denselben Weg. Ein spezifischer Caspase-6-Inhibitor blockiert diese Apoptose. Diese Ergebnisse werden im Kontext von Abnormalitäten im Zellzyklus diskutiert, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden.