Schistosoma mansoni-Würmer induzieren Anergie von T-Zellen durch selektive Hochregulation von programmierter Todesligand 1 auf Makrophagen

Infektiöse Pathogene können selektiv die Aktivierung oder Suppression von T-Zellen stimulieren, um ihr Überleben innerhalb von Menschen zu erleichtern. In dieser Studie zeigen wir, dass der Trematoden-Parasit Schistosoma mansoni mit zwei unterschiedlichen Mechanismen evolved ist, um die Aktivierung von T-Zellen zu unterdrücken. Während der initialen 4- bis 12-wöchigen akuten Phasen einer Wurminfektion werden sowohl CD4(+) als auch CD8(+) T-Zellen aenergisiert. Im Gegensatz dazu induzierte die Infektion mit männlichen und weiblichen Würmern 4 Wochen nach der Infektion die T-Zell-Anergie, die nach dem Legen von Eiern durch eine bekannte NO-abhängige Mechanismus ersetzt wurde, die bis zu 40 Wochen nach der Infektion nachweisbar war. Die von Würmern induzierte Anergie wurde durch Milz-F4/80(+) Makrophagen (Mphi) über einen IL-4-, IL-13-, IL-10-, TGF-beta- und NO-unabhängigen, aber zellkontaktabhängigen Mechanismus vermittelt. Es wurde gezeigt, dass aus wurminfizierten Mäusen isolierte F4/80(+) Mphi in vitro Anergie von naiven T-Zellen induzieren. Darüber hinaus induzierten naive Mphi, die in vitro lebenden Würmern ausgesetzt waren, ebenfalls Anergie in naiven T-Zellen. Die Durchflusszytometrie an in vivo und in vitro wurm-modulierten Mphi zeigte, dass von der Familie der B7-Kostimulationsmoleküle nur der programmierte Todesligand 1 (PD-L1) selektiv hochreguliert war. Die Zugabe von inhibitorischem mAb gegen PD-L1, jedoch nicht PD-L2, zu wurm-modulierten Mphi blockierte vollständig die Fähigkeit dieser Zellen, T-Zellen aenergisieren. Diese Daten verdeutlichen einen neuartigen Mechanismus, durch den S. mansoni-Würmer die natürliche Funktion von PD-L1 usurpiert haben, um die T-Zell-Aktivierung in den frühen akuten Phasen der Infektion zu reduzieren, bevor die nachfolgende Emergenz der eiinduzierten T-Zell-Suppression in den chronischen Phasen der Infektion eintritt.