Mechanismus der beeinträchtigten Beta-Adrenozeptor-Ansprechbarkeit in atopisch sensibilisiertem Atemwegsglattmuskel

Eine verminderte Atemwegserweiterung bei Stimulation der Beta-Adrenozeptoren wurde als möglicher Mechanismus formuliert, der zu einer erhöhten bronchokonstriktorischen Ansprechbarkeit bei Asthma führt. Um mögliche Mechanismen zu untersuchen, die diesem Phänomen zugrunde liegen, wurden die relativen Beiträge der beta-adrenozeptor-gekoppelten transmembranären Signalmechanismen in isoliertem trachealem Glattmuskel (TSM) von Kaninchen, das passiv mit Serum von atopischen asthmatischen Patienten sensibilisiert wurde, und in TSM, das vergleichbar mit nicht-atopischem (Kontroll-) menschlichem Serum exponiert wurde, untersucht. Während der halbmaximalen isometrischen Kontraktion der Gewebe mit Acetylcholin wiesen die sensibilisierten Gewebe im Vergleich zu den Kontroll-TSM eine signifikante Abschwächung sowohl ihrer maximalen Entspannung (Rmax) als auch der Sensitivität (d.h. -log 50% Rmax) gegenüber kumulativer Verabreichung von Isoproterenol (P < 0,001) oder Prostaglandin (PG)E2 (P < 0,001) auf. Im Gegensatz dazu waren die Entspannungsreaktionen auf Forskolin, einen Diterpen, der Adenylatzyklase direkt aktiviert, in beiden Gewebegruppen ähnlich. Erweiterte Studien zeigten, dass die abgeschwächte Entspannung auf Isoproterenol und PGE2 in sensibilisiertem TSM 1) durch eine Vorbehandlung mit den muskarinischen M2-Rezeptor-Antagonisten Methoctramin (10(-6) M) oder Gallamin (10(-4) M) beseitigt wurde; 2) auch durch eine Vorbehandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml) gehemmt wurde, das das hemmende G-Protein (G(i)), das negativ an die Aktivierung der Adenylatzyklase gekoppelt ist, ADP-ribosylatet; und 3) mit einer verminderten Anhäufung von Adenosin 3',5'-zyklischem Monophosphat als Reaktion auf die Verabreichung von Isoproterenol assoziiert war. Darüber hinaus zeigte die Western-Immunoblot-Analyse, dass die G(i)-Proteinausprägung in Membranfractions von sensibilisiertem TSM erhöht war, was mit einer verstärkten Expression der G(i) alpha 3-Untereinheit zusammenhing. Zusammenfassend liefern diese Beobachtungen neue Belege dafür, dass die beeinträchtigte, beta-Adrenozeptor-vermittelte Entspannung in atopisch sensibilisierten Atemwegen mit einer erhöhten Expression und Funktion von muskarinischen M2-Rezeptoren/G(i)-Proteinen verbunden ist.