Verschiedene Ektoproteine von Zelloberflächen werden von einem System freigesetzt, das empfindlich auf Metalloprotease-Inhibitoren reagiert

Die extrazellulären Bereiche einer vielfältigen Gruppe von Membranproteinen werden als Antwort auf Aktivatoren der Proteinkinase C, wie Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA), freigesetzt. Das Fehlen von Sequenzähnlichkeiten an den Spaltstellen deutet auf das Vorhandensein vieler Proteasen mit unterschiedlicher Spezifität in diesem Prozess hin. Eine kürzlich isolierte mutierte Chinese-Hamster-Ovar-Zelllinie, die aufgrund ihrer Defizienz in der PMA-aktivierten Freisetzung des membranverankerten Wachstumsfaktors Vorläufer von Transforming Growth Factor alpha (proTGF-alpha) ausgewählt wurde, ist gleichzeitig auch bei der Freisetzung vieler anderer nicht verwandter Membranproteine defekt. Hier zeigen wir, dass unabhängig durchgeführte Mutagenese- und Selektionsversuche Freisetzungs-Mutanten hervorbringen, die denselben rezessiven Phänotyp aufweisen und zur gleichen genetischen Komplementegruppe gehören. Darüber hinaus blockieren zwei strukturell unterschiedliche Agenten, TAPI-2 und 1,10-Phenanthrolin, die als Inhibitoren von Metalloproteasen bekannt sind, die PMA-aktivierte Freisetzung von proTGF-alpha, dem Zelladhäsionsrezeptor L-Selektin, der alpha-Untereinheit des Interleukin-6-Rezeptors, dem beta-Amyloid-Vorläuferprotein und einer gesamten Reihe anonymer Zelloberflächenproteine aus Chinese-Hamster-Ovarien. Bestimmte Serinprotease-Inhibitoren verhindern die Freisetzung dieser Proteine, indem sie ihre Reifung und den Transport zur Zelloberfläche beeinträchtigen, inhibieren jedoch nicht die Ektoproteinfreisetzung von der Zelloberfläche. Die Ergebnisse deuten auf die Existenz eines gemeinsamen Systems zur Freisetzung von Membranproteinekto-Domänen hin, das eine oder mehrere proteolytische Aktivitäten umfasst, die empfindlich auf Metalloprotease-Inhibitoren reagieren, deren Fähigkeit zu wirken durch rezessive Mutationen in einem einzelnen Gen gestört werden kann.