Verwendung gemeinsamer Nutzen der Zeiten für Reaktion und Toxizität zur adaptiven Optimierung von Zeitplan-Dosis-Regimen

Ein bayesianisches Zwei-Stufen-Design der Phase I-II wird vorgeschlagen, um den Verabreichungszeitplan und die Dosis eines experimentellen Mittels basierend auf den Zeiten bis zur Reaktion und Toxizität zu optimieren, wenn die Zeitpläne nicht geschachtelt und qualitativ unterschiedlich sind. Sekundär adaptive Entscheidungen basieren auf dem gemeinsamen Nutzen der beiden Ereigniszeiten. Eine Nutzenfunktion wird konstruiert, indem das zweidimensionale positive reelle Quadrant möglicher Ereigniszeitpaare in Rechtecke partitioniert wird, wobei für jedes Rechteck ein numerischer Nutzen ermittelt und eine glatte parametrische Funktion an die ermittelten Werte angepasst wird. Wir gehen davon aus, dass jede Ereigniszeit einer Gamma-Verteilung folgt, deren Form- und Maßparameter beide als Funktionen von Zeitplan und Dosis modelliert werden. Eine Copula wird angenommen, um eine bivariable Verteilung zu erhalten. Um eine ethische Studie zu gewährleisten, werden adaptive Sicherheits- und Wirksamkeitsakzeptabilitätsbedingungen für die (Zeitplan, Dosis) Regime auferlegt. In Phase 1 des Designs werden Patienten fair zwischen den Zeitplänen randomisiert und innerhalb jedes Zeitplans wird eine Dosis mit einem hybriden Algorithmus ausgewählt, der entweder den posterioren durchschnittlichen Nutzen maximiert oder unter akzeptablen Dosen randomisiert. In Phase 2 wird die faire Randomisierung zwischen den Zeitplänen durch den hybriden Algorithmus ersetzt. Eine modifizierte Version dieses Algorithmus wird für geschachtelte Zeitpläne verwendet. Erweiterungen des Modells und der Nutzenfunktion zur Berücksichtigung von Tod oder Abbruch der Nachverfolgung werden beschrieben. Die Methode wird durch eine autologe Stammzelltransplantationsstudie bei multiplem Myelom veranschaulicht, einschließlich einer Simulationsstudie.