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ABT-263 hemmt die antiapoptotischen Proteine Bcl-2, Bcl-x(L) und Bcl-w und hat eine Einzelfallwirksamkeit in zahlreichen Zelllinien von kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) sowie Leukämie/Lymphom in vitro und in vivo. Es befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit SCLC und verschiedenen Leukämien/Lymphomen. Die Identifizierung prädiktiver Marker für die Reaktion wird die klinische Entwicklung von ABT-263 unterstützen. Wir identifizierten die Expression der Bcl-2-Familien-Gene, die am besten mit der Empfindlichkeit gegenüber ABT-263 in einem Panel von 36 SCLC- und 31 Leukämie/Lymphom-Zelllinien korrelierten. In Zellen, die empfindlich auf ABT-263 reagieren, ist die Expression von Bcl-2 und Noxa erhöht, während die Expression von Mcl-1 in resistenten Zellen höher ist. Wir untersuchten auch globale Ausdrucksunterschiede, um Gen-Signatursätze zu identifizieren, die mit der Empfindlichkeit gegenüber ABT-263 korrelierten, um optimale Signatursätze zur Vorhersage der Empfindlichkeit gegenüber ABT-263 zu generieren. Unabhängige Zelllinien wurden verwendet, um die prädiktive Kraft der Gen-Sets zu überprüfen und die optimalen Gen-Signaturen zu verfeinern. Beim Vergleich von normalem Lungengewebe und primären SCLC-Tumoren ähnelt das Expressionsmuster dieser Gene im Tumorgewebe am meisten den empfindlichen SCLC-Linien, während normales Gewebe den resistenten SCLC-Linien am ähnlichsten ist. Die meisten der mit globalen Expressionsmustern identifizierten Gene sind mit dem apoptotischen Weg verbunden; jedoch unterscheiden sich alle bis auf Bcl-rambo von der Bcl-2-Familie. Diese Studie nutzt globale Expressionsdaten, um wichtige Gene Ausdrucksmuster für die Empfindlichkeit gegenüber ABT-263 bei SCLC und Leukämie/Lymphom zu identifizieren und kann bei der Auswahl von Patienten für zukünftige klinische Studien hilfreich sein.
Tahir et al. (Tue,) haben diese Frage untersucht.