IKK/NF-κB reguliert die Skelettmyogenese über einen Signalisierungsschalter zur Hemmung der Differenzierung und Förderung der mitochondrialen Biogenese

Der Kernfaktor kappaB (NF-kappaB) ist an mehreren Erkrankungen der Skelettmuskulatur beteiligt, aber wie er bei der Differenzierung funktioniert, bleibt unklar, da sowohl antimyogene als auch promyogene Aktivitäten beschrieben wurden. In dieser Studie lösen wir dies, indem wir zeigen, dass die Myogenese durch gegensätzliche NF-kappaB-Signalwege kontrolliert wird. Wir stellen fest, dass die Myogenese in MyoD-exprimierenden Fibroblasten, die mangelnde Komponenten des klassischen Weges wie RelA/p65, Inhibitor der kappaB-Kinase beta (IKKbeta) oder IKKgamma aufweisen, verstärkt wird. Ähnliche Zunahmen treten in Myoblasten auf, die RelA/p65 oder IKKbeta fehlen, und Muskeln von RelA/p65- oder IKKbeta-mutierten Mäusen enthalten ebenfalls eine höhere Anzahl von Fasern. Darüber hinaus zeigen wir, dass während der Differenzierung die klassische NF-kappaB-Signalgebung abnimmt, während die Induktion alternativer Mitglieder wie IKKalpha, RelB und p52 spät in der Myogenese erfolgt. Die Myotubusbildung erfordert keine alternative Signalgebung, ist jedoch wichtig für die Aufrechterhaltung der Myotuben als Reaktion auf metabolischen Stress. Darüber hinaus reguliert die Überexpression oder Knockdown von IKKalpha den mitochondrialen Gehalt und die Funktion, was darauf hindeutet, dass alternative Signalgebung die mitochondriale Biogenese stimuliert. Zusammen zeigen diese Daten einen einzigartigen IKK/NF-kappaB-Signalisierungsschalter, der sowohl die Differenzierung hemmt als auch die Homöostase der Myotuben fördert.