Der Schlüssel ist das Lock: Entwicklung neuartiger Medikamente durch receptorbasierte kombinatorische Chemie

Die moderne Arzneimittelentdeckung basiert hauptsächlich auf der de novo Synthese einer großen Anzahl von Verbindungen mit einer Vielfalt chemischer Funktionalitäten. Obwohl die Einführung der kombinatorischen Chemie die Herstellung großer Bibliotheken von Verbindungen aus sogenannten Bausteinen ermöglichte, bleibt das Problem, erfolgreich Leitstrukturen zu identifizieren. Die Einführung einer dynamischen kombinatorischen Chemie-Methode stellte einen Fortschritt dar, da biologische makromolekulare Ziele (Rezeptoren) in die Synthese hochaffiner Produkte einbezogen wurden. Der entscheidende Durchbruch war eine synthetische Methode, bei der Bausteine aufgrund der Anwesenheit eines Rezeptors irreversibel kombiniert werden. Hier präsentieren wir verschiedene rezeptorbasierte Ansätze der kombinatorischen Chemie. Die Huisgen-Cycloaddition (1,3-dipolare Cycloaddition von Aziden und Alkyne) bildet stabile 1,2,3-Triazole mit sehr hoher Rezeptoraffinität, die Femtomolarwerte erreichen können, wie der Fall bei Acetylcholinesterase-Hemmern zeigt. Die Huisgen-Cycloaddition kann auf verschiedene Rezeptoren angewendet werden, darunter Acetylcholinesterase, Acetylcholin-bindendes Protein, Carboanhydrase-II, Serin/Threonin-Proteinkinase und die schmalen Furche der DNA.