Strukturelle Basis von Frizzled-Wnt in der Erkennung von Aβ enthüllt den Mechanismus der Aβ-vermittelten Störung

Obwohl frühere Studien bestätigt haben, dass Aβ-Oligomere (AβO) an Frizzled binden und die Wnt-Signalgebung hemmen können, bleiben die Moleküldetails und die Auswirkungen der strukturellen Heterogenität von AβO unklar. Diese Studie verwendete molekulare Dynamik-Simulationen, kombiniert mit freien Energien, RMSF und anderen Berechnungen, um systematisch die Interaktionsmoleküldetails verschiedener histidinischer Konformationsformen (ε→δ) von AβO mit dem Fz-Wnt-Komplex zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass AβO signifikante konformationale Störungen sowohl im dissociativen Fz-CRD-Domain als auch im vollständigen Fz-Wnt-Komplex induzieren konnte. Besonders Aβ42 zeigte einen stärkeren perturbierenden Effekt als Aβ40. Berechnungen der freien Energie ergaben zudem, dass die Bindungsaffinität von Aβ42 signifikant höher war als die von Aβ40, wobei der FW-(εδδ)42-Komplex die stärkste Bindung aufwies (ΔG* = −13,33 kcal/mol). Auf Residuebene fungieren hydrophobe Reste (F4, L17, F19, M35, V40) als der Kernbereich, der die Bindung von AβO antreibt, während geladene Reste (D1, E3, R5, K16) die Interaktionen in verschiedenen tautomerischen Formen von Histidin modulieren. Wichtig ist, dass durch die Analyse, wie die „Klammer“-Struktur des Fz-Wnt von AβO beeinflusst wurde, der „Entsperrungs“-Mechanismus von AβO aufgedeckt wurde: Die Bindung von AβO kann eine zweiseitige Größenänderung der Klammeroberfläche von −0,35 nm (Kontraktion) bis +0,43 nm (Expansion) verursachen. Zusammenfassend zeigt diese Studie erstmals, dass die Tautomerie von Histidin die Bindungsaffinität von Aβ-Fz reguliert und einen allosterischen „Klammer-Entsperr“-Mechanismus klärt, der über eine einfache kompetitive Hemmung hinausgeht und neue Einblicke auf molekularer Ebene in die Störung der Wnt-Signaltransduktion durch AβO bietet.