Lange somatische DNA-Wiederholungserweiterung treibt die Neurodegeneration bei der Huntington-Krankheit voran

Im huntingtin (HTT) Gen führt zu Neurodegeneration nach Jahrzehnten biologischer Latenz. Wir haben eine Einzelzellmethode entwickelt, um die Länge dieser Wiederholung zusammen mit der genomweiten RNA-Expression zu messen. Wir fanden heraus, dass sich die HTT CAG-Wiederholung somatisch von 40-45 auf 100-500+ CAGs in SPNs erweitert. Die somatische Erweiterung von 40 auf 150 CAGs hatte keine offensichtlichen zellautonomen Effekte, aber SPNs mit 150-500+ CAGs verloren positive und dann negative Merkmale der neuronalen Identität, enthemmten Seneszenz/Apoptopegene und gingen verloren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die somatische Wiederholungserweiterung über 150 CAGs dazu führt, dass SPNs schnell und asynchron degenerieren. Wir schließen daraus, dass bei HD zum jeweiligen Zeitpunkt die meisten Neuronen ein harmloses, aber instabiles HTT-Gen haben und dass die HD-Pathogenese ein DNA-Prozess für fast die gesamte Lebensdauer eines Neurons ist.