Keimbahnmutationen im PTEN/MMAC1-Gen bei Patienten mit Cowden-Krankheit

Die Cowden-Krankheit, auch bekannt als multiples Hamartomsyndrom, ist ein autosomal-dominantes Krebs-Syndrom mit einem hohen Risiko für Brust- und Schilddrüsenkrebs. Das betroffene Gen wurde auf dem Chromosom 10q22–23 lokalisiert. Kürzlich wurde das Tumorsuppressorgen PTEN/MMAC1, das ein putatives Protein-Tyrosin- oder Dual-Spezifitäts-Phosphatase kodiert, aus diesem Bereich kloniert und drei Mutationen bei Patienten mit Cowden-Krankheit nachgewiesen. Wir haben bestätigt, dass das PTEN/MMAC1-Gen tatsächlich das Gen für die Cowden-Krankheit ist, durch eine verfeinerte Lokalisierung des Gens im Intervall zwischen D10S1761 und D10S541, das das PTEN/MMAC1-Gen enthält, und durch Mutationsanalysen bei acht nicht verwandten familiären und 11 sporadischen Patienten mit Cowden-Krankheit. Acht verschiedene Mutationen wurden in verschiedenen Regionen des PTEN/MMAC1-Gens nachgewiesen. Eine Mutation wurde zweimal nachgewiesen. Alle nachgewiesenen Veränderungen im Gen können voraussichtlich eine sehr schädliche Wirkung auf das putative Protein haben. Fünf der neun Patienten haben eine Mutation im Exon 5, das für die putative aktive Stelle und angrenzende Aminosäuren kodiert. Die Auswertung der klinischen Daten der Patienten, bei denen eine Mutation nachgewiesen werden konnte, gibt keine klaren Hinweise auf eine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp. Bei 10 Patienten konnte bisher keine Mutation nachgewiesen werden. Unterstützend zu den Kopplungsdaten gibt es keine Hinweise aus dem Phänotyp dieser Patienten, die auf genetische Heterogenität hindeuten.