Störung des Mikrotubuli-Netzwerks durch Alzheimer-abnorm hyperphosphoryliertes Tau

Hyperphosphoryliertes Tau wurde seit langem als das Schlüssel-Molekül vorgeschlagen, das die normalen neuronalen Mikrotubuli-Dynamiken stört und zur neurofibrillären Degeneration bei der Alzheimer-Krankheit führt. Hier liefern wir einen direkten Beweis für die durch hyperphosphoryliertes Tau induzierte Störung des Mikrotubuli-Netzwerks. Mit Nocodazol-behandelten und mit Detergenz extrahierten Zellen schufen wir eine neuronale Umgebung in Maus-embryonalen Fibroblasten, 3T3-Zellen, indem wir ihr Cytoplasma durch das Zytosol des erwachsenen Rattengehirns ersetzten. Durch die Rekreation des neuronalen Mikrotubuli-Netzwerks in diesen Zellen konnten wir die Auswirkungen von hyperphosphoryliertem Tau auf die Mikrotubuli-Dynamik in Echtzeit verfolgen. Während rekombinantes menschliches Gehirn-Tau die Assemblierung und Bündelung von Mikrotubuli förderte, hemmte abnorm hyperphosphoryliertes Tau, das aus dem Zytosol von Alzheimer-Krankheit-Gehirnen isoliert wurde (AD P-Tau), die Assemblierung und störte das vorgebildete Mikrotubuli-Netzwerk, indem es normales Gehirn-Tau und MAP2 sequestrierte. Dieser Abbau des Mikrotubuli-Netzwerks wurde durch die Behandlung der extrahierten Zellen mit Proteinphosphatase-2A umgekehrt. Diese Studie bietet zum ersten Mal direkte mechanistische Einblicke in die molekularen Grundlagen sowohl der axonalen als auch der dendritischen Neurodegeneration, die bei der Alzheimer-Krankheit zu beobachten sind.