Genomweites Expressionsprofiling von menschlichem Blut zeigt Biomarker für die Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch eine Expansion von Glutamin-Repeats im ubiquitär verteilten Huntingtin-Protein verursacht wird. Jüngste Studien haben gezeigt, dass mutiertes Huntingtin die Funktion weit verbreiteter Transkriptionsfaktoren beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass die Genexpression in verschiedenen Geweben bei HD, einschließlich peripherem Blut, verändert sein könnte. Affymetrix- und Amersham-Biosciences-Oligonukleotid-Mikroarrays wurden verwendet, um die globale Genexpression in Blutproben von HD-Patienten und passenden Kontrollen zu analysieren. Wir identifizierten 322 mRNAs, die im Vergleich zu Kontrollen (P < 0,0005) in HD-Blutproben signifikant veränderte Expression zeigten, auf zwei verschiedenen Mikroarray-Plattformen. Eine Untergruppe von hochregulierten mRNAs, die aus dieser Gruppe ausgewählt wurde, konnte Kontrollen, präsymptomatische Personen mit der HD-Mutation und symptomatische HD-Patienten unterscheiden. Darüber hinaus zeigten frühe präsymptomatische Probanden Genexpressionsprofile, die denen von Kontrollen ähnlich waren, während späte präsymptomatische Probanden eine veränderte Expression zeigten, die der von symptomatischen HD-Patienten ähnelte. Diese erhöhten mRNAs waren signifikant reduziert bei HD-Patienten, die an einer Dosisfindungsstudie des Histon-Deacetylase-Hemmers Natriumphenylbutyrat beteiligt waren. Darüber hinaus war die Expression der Marker-Gene in postmortem HD-Caudate signifikant hochreguliert, was darauf hindeutet, dass Veränderungen in Blut-mRNAs möglicherweise die Krankheitsmechanismen widerspiegeln, die im HD-Gehirn beobachtet werden. Zusammenfassend identifizierten wir Veränderungen in Blut-mRNAs, die HD-Patienten eindeutig von Kontrollen unterscheiden. Diese Veränderungen in der mRNA-Expression korrelieren mit dem Krankheitsverlauf und der Reaktion auf experimentelle Behandlungen. Solche Marker könnten Hinweise auf den Zustand der HD geben und könnten in klinischen Studien von prädiktivem Wert sein.