Hyperinsulinämie, Glukoseintoleranz und Dyslipidämie, hervorgerufen durch akute Hemmung der Phosphoinositid-3-Kinase-Signalübertragung in der Leber

Die physiologische Relevanz der Phosphoinositid-3-Kinase (PI 3-K) Signalübertragung in der Leber für die Homöostase der Energiebereitstellung wurde untersucht. Die systemische Infusion eines Adenoviren, das einen dominant negativen Mutanten von PI 3-K (Δp85) kodiert, führte zur leberspezifischen Expression dieses Proteins und zur Hemmung der insulininduzierten Aktivierung von PI 3-K in der Leber innerhalb von 3 Tagen, ohne die Insulin-Signalübertragung im Skelettmuskel zu beeinträchtigen. Die hepatische Expression von Δp85 führte zu Hyperinsulinämie und zu einem deutlichen Anstieg der Blutzuckerkonzentration als Reaktion auf die orale Glukosenaufnahme. Die Anstiege sowohl des Glykogen- als auch des Glukose-6-Phosphatgehalts sowie der Aktivitäten von Akt und Glykogensynthase in der Leber, die durch die Glukosenaufnahme induziert wurden, waren bei Mäusen mit Δp85 deutlich beeinträchtigt. Trotz einer Hochregulierung der mRNAs für gluconeogenetische Enzyme, die in der Leber dieser Tiere sichtbar war, war die Blutzuckerkonzentration im Fastenzustand nur leicht erhöht, und die Serumkonzentrationen von gluconeogenetischen Vorstufen waren reduziert. Die Verabreichung von Pyruvat, einem Substrat für die Gluconeogenese, führte jedoch zu einem übertriebenen Anstieg der Blutzuckerkonzentration. Im Fastenzustand betrug die Masse des Fettgewebes der Mäuse etwa das 1,5-fache der Kontrolle. Die Mäuse zeigten auch deutliche Abnahmen der Serumkonzentrationen von freien Fettsäuren und Triglyceriden sowie eine Unterdrückung der insulininduzierten PI 3-K-Aktivierung im Fettgewebe, wahrscheinlich aufgrund der damit verbundenen Hyperinsulinämie. Die PI 3-K-Aktivität in der Leber ist damit für den normalen Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel bei lebenden Tieren erforderlich.