Genomische Instabilität treibt POSTN + Myofibroblasten über die STING-WNT-Achse an, um Immunosuppression und PARPi-Resistenz bei Ovarialkarzinom zu fördern.

Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) sind zentrale Architekten der Immunosuppression und Therapie-Resistenz bei Malignomen, jedoch bleibt unklar, wie tumorinherente genomische Instabilität die stromale Reprogrammierung steuert. Integrierte Einzelzell-Transkriptomik und Epigenomik von Proben von Patienten mit hochgradigem serösem Ovarialkarzinom zeigten POSTN + myofibroblastisch ähnliche krebsassoziierte Fibroblasten (myCAFs) und effector regulatorische T-Zellen (eT reg Zellen) als kritische Mediatoren der Immunosuppression in Tumoren mit hoher genomischer Instabilität. Mechanistisch aktivierteten instabile Genome die tumorinherente STING-Signalgebung, die die Sekretion von WNT3a/7a auslöste. WNT/β-Catenin-Signalgebung in Fibroblasten etablierte eine POSTN-abhängige positive Rückkopplungsschleife, die Zellen epigenetisch in eine POSTN + myCAF-Linie sperrte. Diese myCAFs erweiterten wechselseitig eT reg Zellen und erschöpften CD8 + T-Zellen und wandelten so die genomisch instabilitätsbedingte Immunaktivierung in Suppression um und limitierten die Wirksamkeit von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi). Therapeutische POSTN-Blockade revitalisierte die T-Zell-Zytotoxizität, entleerte eT reg Zellen und potenzierte die PARP-Hemmung in Ovarial- und Brustkrebsmodellen und überwundete die Resistenz. Unsere Arbeit löst die dualen Rollen von genomischer Instabilität und identifiziert POSTN als einen stromaspezifischen Kontrollpunkt zur Mediation der Immunosuppression in genomisch instabilen Tumoren.