Das dominante W 42-Spottungsphänotyp resultiert aus einer Missense-Mutation in der c-kit-Rezeptor-Kinase

Das murine weiße Spottungs-Locus (W) ist allelisch zum Proto-Onkogen c-kit, das einen transmembranären Tyrosin-Protein-Kinase-Rezeptor für einen unbekannten Liganden kodiert. Mutationen am W-Locus beeinflussen verschiedene Aspekte der Hämatopoese sowie die Proliferation und Migration primärer Keimzellen und Melanoblasten während der Entwicklung in unterschiedlichem Schweregrad. Die W42-Mutation hat sowohl im homozygoten als auch im heterozygoten Zustand eine besonders schwere Auswirkung. Die molekulare Basis der W42-Mutation wurde bestimmt. Die c-kit-Proteinprodukte in homozygoten mutierten Mastzellen wurden normal exprimiert, zeigten jedoch eine defekte Tyrosinkinaseaktivität in vitro. Die Nukleotidsequenzanalyse der mutierten komplementären DNAs offenbarte eine Missense-Mutation, die Aspartat an Position 790 im c-kit-Proteinprodukt durch Asparagin ersetzt. Aspartat-790 ist ein konserviertes Residuum in allen Protein-Kinasen. Diese Ergebnisse bieten eine Erklärung für die dominante Natur der W42-Mutation und gewähren Einblick in den Mechanismus der c-kit-vermittelten Signaltransduktion.