Klinische und translationale Analyse einer Phase Ib/II-Kombination von Atezolizumab, Cobimetinib und Eribulin (ACE), um zu demonstrieren, dass entzündliche und metabolische Programme divergente Antwortzustände definieren.

1138 Hintergrund: Entzündlicher Brustkrebs (IBC) ist ein seltener, aggressiver Subtyp mit schlechten Ergebnissen und begrenzten Immuntherapie-Daten. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die MAPK-Hemmung die antitumorale Immunität verbessert und mit der Checkpoint-Blockade synergiert. Wir berichten über die Ergebnisse einer Phase Ib/II-Studie zu Atezolizumab (A), Cobimetinib (C) und Eribulin (E) bei metastasiertem IBC mit integrierter molekularer Profilierung. Methoden: Patienten (pts) mit metastasiertem/wiederkehrendem IBC erhielten ACE (Kohorte 1, n=17). Nach der Einstellung der Cobimetinib-Versorgung erhielt eine explorative Kohorte AE (Kohorte 2, n=10). Primärer Endpunkt: objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1. Sekundäre Endpunkte: Sicherheit, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und korrelative genomische, transkriptomische, räumliche Immun- und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) Analysen. Ergebnisse: ACE erzielte eine ORR von 50% (7/14; 3 Patienten konnten nicht auf das Ansprechen beurteilt werden), eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 71% (10/14), ein medianes PFS von 3,7 Monaten (mo) und ein medianes OS von 10,6 mo, wobei 2 außergewöhnliche Ansprechende >5 Jahre überlebten. AE zeigte eine begrenzte Aktivität (ORR 10%, medianes OS 7,8 mo). Es traten keine toxischen Grad 4/5 Nebenwirkungen auf. Die molekulare Profilierung zeigte unterschiedliche Antwortzustände: Ansprechende zeigten immunaktivierte, epithelialartige Transkriptionsprogramme mit CD8+ T-Zell-Infiltration; Nicht-Ansprechende wiesen metabolisch hyperaktive, immunexkludierte Phänotypen mit KRAS-Signalweg-Aktivierung, T-reg-Anreicherung, CD8+ T-Zell-Exkludierung, VEGFA/GSDMB-Hochregulierung und erhöhtem ctDNA auf. Schlussfolgerungen: ACE zeigte vielversprechende Aktivität bei metastasiertem IBC mit dauerhaftem Nutzen bei zwei Patienten. Resistenz war mit metabolischem Reprogrammierung und stroma-immunsichtiger Exkludierung assoziiert, was die rationale Entwicklung von metabolismuszielenden, stroma-modifizierenden oder T-reg/Makrophagen-gelenkten Kombinationen in dieser Hochrisikopopulation unterstützt. Informationen zur klinischen Studie: NCT03202316.