Die Verbesserung der Genübertragung in Muskeln mit pseudotypisierten Adeno-assoziierten Virus Typ 5 korreliert mit der Differenzierung von Myoblasten

Die auf Adeno-assoziierten Viren (AAV) basierende Gentherapie für Muskeln hat in zahlreichen Tiermodellen menschlicher Krankheiten enorme Erfolge erzielt. Jüngste klinische Studien mit diesem Vektor haben ebenfalls großes Potenzial gezeigt. Um jedoch therapeutischen Nutzen bei Patienten zu erzielen, werden wahrscheinlich große Virusdosen erforderlich sein, um das erforderliche Niveau der Transgenexpression zu erreichen. Aus diesen Gründen haben Bemühungen, die Wirksamkeit der AAV-vermittelten Genübertragung in Muskeln zu erhöhen, das Potenzial, die Sicherheit und den therapeutischen Nutzen in klinischen Studien zu verbessern. In der vorliegenden Studie verglichen wir die Effizienz der Genübertragung zu Mausmuskelzellen für rekombinante AAV Typ 2 (rAAV-2) und rAAV-2cap5 (AAV-2 Genome, die in AAV-5 Kapsiden pseudoverpackt sind). Trotz ähnlicher Transduktionsebenen dieser beiden Vektoren in undifferenzierten Myoblasten wies pseudotypisiertes rAAV-2cap5 eine dramatisch verbesserte Transduktion in differenzierten Myozyten in vitro (>500-fach) und im Skelettmuskel in vivo (>200-fach) im Vergleich zu rAAV-2 auf. Serotyp-spezifische Unterschiede in der Transduktionseffizienz korrelierten nicht direkt mit der viralen Bindung an Muskelzellen, sondern schienen eher endozytische oder intrazelluläre Barrieren zu betreffen. Darüber hinaus zeigte die Anwendung dieses pseudotypisierten Virus in einem Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie ebenfalls eine signifikant verbesserte Transduktionseffizienz. Diese Ergebnisse sollten einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der rAAV-vermittelten Gentherapie in Muskeln haben.