Aktivierende Notch1-Mutationen in Mausmodellen von T-ALL

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die meisten Patienten mit T-Zell-akuter lymphatischer Leukämie (T-ALL) aktivierende Mutationen in NOTCH1 aufweisen. Wir wollten bestimmen, ob diese Mutationen auch in Mausmodellen von T-ALL erworben werden. Wir sequenzierten die Heterodimerisierungsdomäne und die PEST-Domäne von Notch1 in unserem Mausmodell der TAL1-induzierten Leukämie und fanden, dass 74% der Tumoren aktivierende Mutationen in Notch1 aufweisen. Aus diesen Tumoren abgeleitete Zelllinien durchlaufen eine G(0)/G(1)-Arrestierung und Apoptose, wenn sie mit einem Gamma-Sekretase-Inhibitor behandelt werden. Darüber hinaus fanden wir aktivierende Notch1-Mutationen in 31% der Thymuslymphome, die bei Mäusen auftreten, die in verschiedenen Kombinationen der Gene H2AX, Tp53 und Rag2 defizient sind. Thus, Notch1-Mutationen werden häufig als Teil der molekularen Pathogenese von T-ALLs erworben, die bei Mäusen mit bekannten prädisponierenden genetischen Veränderungen entstehen.