Synovial-abgeleitete MikroRNAs regulieren Knochenwege bei rheumatoider Arthritis

Die Erosion des Gelenkknochels bei rheumatoider Arthritis (RA) wird durch die Wechselwirkung zwischen Entzündung und Wegen, die den Knochenstoffwechsel regulieren, vermittelt. Entzündungen fördern die Osteoklastogenese und hemmen auch die Osteoblastenfunktion, was weiter zur Persistenz von Erosionen beiträgt. MikroRNAs (miRNAs) sind wichtige Regulatoren des Skelettumbaus und spielen eine Rolle bei der Pathogenese der RA. Daher bestimmten wir die Expression von miRNAs im entzündeten Synovialgewebe und die Rolle, die sie in den Wegen zur Regulierung der Osteoblasten- und Osteoklastenfunktion spielen. Mit dem Serum-Transfer-Mausmodell der RA bei C57BL/6-Mäusen führten wir ein Fluidigm-Hochdurchsatz-qPCR-Screening von miRNAs aus nicht-artritischen und arthritischen Mäusen durch. Ein globales Genexpressionsprofiling wurde ebenfalls mithilfe von Affymetrix-Mikroarrays aus denselben synovialen Proben durchgeführt. Genexpressionsprofile von miRNA und mRNA wurden einer vergleichenden Bioinformatik unterzogen. Es wurden insgesamt 536 hochregulierte Gene und 417 herunterregulierte Gene identifiziert, die vorhergesagte Ziele von miRNAs mit reziproken Expressionsänderungen sind. Die Genontologieanalyse dieser Gene ergab eine signifikante Anreicherung in skelettalen Wegen. Von den 22 miRNAs, deren Expression am signifikantesten verändert war (p < 0,01) zwischen nicht-artritischen und arthritischen Mäusen, identifizierten wir ihre Ziele, die sowohl die Knochenbildung hemmen als auch fördern. Diese miRNAs sind vorhergesagt, um Wnt- und BMP-Signalwegkomponenten zu zielen. Wir validierten die Ergebnisse der miRNA-Arrays und zeigten, dass die Sekretion von miR-221-3p in Exosomen durch mit dem proinflammatorischen Zytokin TNF behandeltes synoviales Fibroblasten hochreguliert wurde. Die Überexpression von miR-221-3p unterdrückte die Differenzierung und Mineralisierung von Kalvarial-Osteoblasten in vitro. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass von entzündetem synovialen Gewebe abgeleitete miRNAs Signalwege an Erosionsstellen regulieren können, die den Knochenverlust betreffen und möglicherweise auch die komplementäre Knochenbildung beeinflussen. © 2016 American Society for Bone and Mineral Research.