Räumliche Proteomik und Analyse der Zell-Zell-Interaktion zeigen die Wechselwirkung von PD-L1 und IL-6 bei menschlicher primärer sklerosierender Cholangitis

ABSTRAKTHintergrund pIn vitro induzierten aPBMCs die Hochregulierung von 68 immunregulatorischen Genen in BECs; die Hochregulierung von PD-L1 und IL-6 wurde auf Proteinebene bestätigt. Im Gegenzug führten BECs zu einer erhöhten Apoptose in T-Zellen (CD4+/CD8+) und NK-Zellen. In der Co-Kultur führte die Exposition von BECs gegenüber dem IL-6/sIL-6r-Komplex zu einer signifikanten Hochregulierung von PD-L1 (12,7±1,3; pFazit Diese Ergebnisse definieren eine kritische immununsuppressive Achse bei PSC, die durch IL-6 und PD-L1 von BECs getrieben wird. Mechanistisch identifizierten wir IL-6 als einen upstream-Regulator von PD-L1 über die JAK/STAT3- und NF-κB-Signalwege, hauptsächlich durch IL-6-Trans-Signalisierung. Unsere Studie bietet eine Grundlage für die gezielte Behandlung der Wechselwirkungen zwischen Epithel- und Immunzellen als therapeutische Strategie bei PSC. WIRKUNG UND IMPLIKATIONEN Der pathogenetische Mechanismus der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist schlecht verstanden, was die Entwicklung spezifischer therapeutischer Ansätze behindert. Wir identifizierten IL-6 als einen Schlüssel-Upstream-Regulator von PD-L1 über die JAK/STAT3- und NF-κB-Signalwege in biliären Epithelzellen, was einen entscheidenden Akteur bei der Regulierung der Epithel-Immun-Interaktion während biliärer Verletzungen darstellt. Die Identifizierung des PD-L1-Weges in der Wechselwirkung zwischen Immun- und Epithelzellen bei PSC könnte hilfreich sein, um diese Erkrankung zu verstehen, sowie zur Definition von Behandlungsstrategien.