Posttranskriptionale Deregulierung von MYC über PTEN stellt einen wichtigen alternativen Aktivierungsweg von MYC in der T-Zell-akuten lymphoblastischen Leukämie dar

Kumulative Beweise deuten darauf hin, dass MYC, einer der wichtigsten nachgeschalteten Effektoren von NOTCH1, eine kritische Komponente der Onkogenese der T-Zell-akuten lymphoblastischen Leukämie (T-ALL) und ein potenzieller Kandidat für eine gezielte Therapie ist. MYC ist jedoch ein komplexes Onkogen, das sowohl eine feine Proteindosierung als auch eine zelluläre Kontextabhängigkeit umfasst, und ein detailliertes Verständnis der MYC-vermittelten Onkogenese in T-ALL fehlt noch. Um besser zu verstehen, wie MYC in die komplexen onkogenetischen Netzwerke der T-ALL eingewoben ist, führten wir eine umfassende molekulare und biochemische Analyse der MYC-Aktivierung in einer umfassenden Sammlung von primären Proben erwachsener und pädiatrischer Patienten durch. Wir stellen fest, dass die MYC-Expression stark variabel ist und dass hohe MYC-Expressionsniveaus in einer Vielzahl von Fällen in Abwesenheit von NOTCH1/FBXW7-Mutationen erzeugt werden können, was auf das Auftreten mehrerer Aktivierungswege neben NOTCH1 hindeutet. Darüber hinaus zeigen wir, dass die posttranskriptionale Deregulierung von MYC einen wichtigen alternativen Aktivierungsweg von MYC in T-ALL darstellt, der teilweise über die PI3K/AKT-Achse durch Herunterregulierung von PTEN wirkt, und dass NOTCH1(m) in diesem Prozess eine doppelte transkriptionale und posttranskriptionale Rolle spielen könnte. Insgesamt unterstützen unsere Daten weiter die Bedeutung der therapeutischen Zielverwirklichung von MYC und/oder den PTEN/AKT-Wegen, sowohl bei GSI-resistenten als auch bei identifizierten NOTCH1-unabhängigen/MYC-vermittelten T-ALL-Patienten.