Umfassende Analyse der PPARα-abhängigen Regulation des hepatischen Lipidmetabolismus durch Expressionsprofilierung

PPARalpha ist ein ligandenaktivierter Transkriptionsfaktor, der an der Regulation des Nährstoffmetabolismus und der Entzündung beteiligt ist. Obwohl bereits viel über die Funktion von PPARalpha im hepatischen Lipidmetabolismus bekannt ist, müssen viele PPARalpha-abhängige Wege und Gene noch entdeckt werden. Um einen Überblick über PPARalpha-regulierte Gene zu erhalten, die für den Lipidmetabolismus relevant sind, und um nach neuartigen Kandidatengenen für PPARalpha-Targets zu suchen, wurden Lebern von mehreren Tierstudien, in denen PPARalpha aktiviert und/oder deaktiviert wurde, durch Affymetrix GeneChips analysiert. Zahlreiche neuartige PPARalpha-regulierte Gene, die für den Lipidmetabolismus relevant sind, wurden identifiziert. Aus diesem Satz von Genen wurden acht Gene für die Untersuchung der PPARalpha-abhängigen Regulation in der Mausleber sowie in primären Hepatozyten von Maus, Ratte und Mensch ausgewählt, darunter Thioredoxin-interagierendes Protein (Txnip), Elektronentransferflavoprotein Beta-Polypeptid (Etfb), Elektronentransferflavoprotein-Dehydrogenase (Etfdh), Phosphatidylcholin-Transferprotein (Pctp), endothelial lipase (EL, Lipg), adipose Triglyceridlipase (Pnpla2), hormonempfindliche Lipase (HSL, Lipe) und Monoglyceridlipase (Mgll). Mit einem in silico Screening-Ansatz wurden in jedem dieser Gene ein oder mehrere PPAR-Reaktionselemente (PPREs) identifiziert. Die Regulation von Pnpla2, Lipe und Mgll, die an der Hydrolyse von Triglyceriden beteiligt sind, wurde unter Bedingungen erhöhter hepatischer Lipide untersucht. In Wildtyp-Mäusen, die eine fettreiche Diät erhielten, wurde der Rückgang der hepatischen Lipide nach Behandlung mit dem PPARalpha-Agonisten Wy14643 von einer signifikanten Hochregulation von Pnpla2, Lipe und Mgll begleitet, was darauf hindeutet, dass die Induktion der Triglyceridhydrolyse zur anti-steatotischen Rolle von PPARalpha beitragen könnte. Unsere Studie veranschaulicht die Kraft der transkriptionalen Profilierung zur Entdeckung neuartiger PPARalpha-regulierter Gene und Wege in der Leber.