Incretine (GLP-1-Rezeptoragonisten und duale/triple Agonisten) und die Leber

Die wesentlichen pathologischen Treiber der mit metabolischer Dysfunktion assoziierten Steatohepatitis (MASH) sind Fettleibigkeit und die damit verbundene Insulinresistenz, was sie zu wichtigen therapeutischen Zielstrukturen macht. Da GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RAs) zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit zugelassen wurden, waren sie eine der ersten Medikamentenarten, die bei Patienten mit MASH evaluiert wurden. Erfolgreiche Phase-IIa- und IIb-Studien führten zur Fortsetzung in Phase-III-Studien. Neben GLP-1RAs wurden neuere Kombinationen mit Glukagonagonisten und/oder dem insulinotropen Peptid GIP in verwandten Patientengruppen untersucht, mit Nachweisen für Verbesserungen in Gewicht, Insulinresistenz und nicht-invasiven Leberparametern. Ob GLP-1RAs direkte, unabhängige Effekte auf MASH haben oder ob sie die Pathophysiologie durch Verbesserungen in Gewicht, Insulinresistenz und glykämischer Kontrolle beeinflussen, ist umstritten. Kombinationen werden erforscht, obwohl die potenzielle Verbesserung der Wirksamkeit gegen die kumulative Nebenwirkungen und möglichen Arzneimittelwechselwirkungen sowie Kosten abgewogen werden muss. Es besteht auch Unsicherheit über das optimale Verhältnis von Glukagon- und GIP-Agonismus zu GLP-1-Agonismus in Kombinationsmitteln und darüber, ob GIP-Agonismus oder Antagonismus der optimale Ansatz ist. Schließlich gibt es auch mehrere hypothetische Permutationen, die die Agonisten der Darmhormone mit anderen aufkommenden Ressourcen in diesem Bereich kombinieren. Angesichts der Tatsache, dass der wahrscheinlich dominierende Wirkmechanismus von Agonisten der Darmhormone upstream auf das Gewicht einwirkt, könnte der Fokus anfänglicher Kombinationen auf Mitteln liegen, die eine direktere Wirkung auf Fibrose gezeigt haben, wie FGF21 und pan-PPAR-Agonisten.