Erweiterung von CCR8+ entzündlichen myeloiden Zellen bei Krebspatienten mit Urothel- und Nierenkarzinomen

ZIEL: Chemokine sind an krebsbedingten Entzündungen und bösartiger Progression beteiligt. In dieser Studie bewerteten wir die Expression von CCR8 und seinem natürlichen Kognatliganden CCL1 bei Patienten mit Urothelkarzinomen der Blase und Nierenzellkarzinomen. EXPERIMENTELLES DESIGN: Wir untersuchten die CCR8-Expression im peripheren Blut und in Tumorgeweben von Patienten mit Blasen- und Nierenkarzinomen. CCR8-positive myeloide Zellen wurden mit magnetischen Perlen aus Tumorgeweben isoliert und in vitro auf Zytokinproduktion und Fähigkeit zur Modulation der T-Zell-Funktion getestet. ERGEBNISSE: Wir zeigen, dass monozytäre und granulozytäre myeloide Zelluntergruppen im peripheren Blut von Krebspatienten mit Urothel- und Nierenkarzinomen eine erhöhte Expression des Chemokinrezeptors CCR8 aufweisen. Die hochregulierte Expression von CCR8 wird auch in menschlichen Tumorgeweben nachgewiesen und ist hauptsächlich auf tumorfördernde Makrophagen beschränkt. Wenn isoliert, produziert die CD11b(+)CCR8(+) Zelluntergruppe die höchsten Mengen an proinflammatorischen und proangiogenen Faktoren unter den intratumoralen CD11b-myeloiden Zellen. Tumorinfiltrierende CD11b(+)CCR8(+) Zellen zeigen selektiv aktiviertes Stat3 und sind in der Lage, FoxP3-Expression in autologen T- Lymphozyten zu induzieren. Primäre humane Tumoren produzieren erhebliche Mengen des natürlichen CCR8-Liganden CCL1. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese Studie liefert den ersten Nachweis, dass die CCR8(+) myeloide Zelluntergruppe bei Krebspatienten erweitert ist. Die erhöhte Sekretion von CCL1 durch Tumoren und die erhöhte Präsenz von CCR8(+) myeloiden Zellen im peripheren Blut und Tumorgeweben deuten darauf hin, dass die CCL1/CCR8-Achse ein Bestandteil der krebsbedingten Entzündung ist und zur Immunflucht beitragen kann. Die erhaltenen Ergebnisse implizieren zudem, dass die Blockade von CCR8-Signalen eine attraktive Strategie für therapeutische Interventionen bei menschlichen Urothel- und Nierenkrebs darstellen könnte.