Virale Resistenz gegen spezifische Pyridinone-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren des menschlichen Immunschwächevirus Typ 1

Spezifische Pyridinone-Reverse-Transcriptase (RT)-Inhibitoren des menschlichen Immunschwächevirus Typ 1 (HIV-1) verhindern die HIV-1-Replikation in Zellkultur (M. E. Goldman, J. H. Nunberg, J. A. O'Brien, J.C. Quintero, W. A. Schleif, K. F. Freund, S. L. Gaul, W. S. Saari, J. S. Wai, J. M. Hoffman, P. S. Anderson, D. J. Hupe, E. A. Emini und A. M. Stern, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:6863-6867, 1991). Im Gegensatz zu nukleosidanalogen Inhibitoren, wie AZT, die von Wirtzellen in Triphosphate umgewandelt werden müssen, wirken diese Verbindungen direkt, um RT über einen nicht kompetitiven Mechanismus in Bezug auf Desoxynukleosidtriphosphate zu hemmen. Als ein Ansatz zur Definition des Wirkmechanismus der Pyridinone-Inhibitoren isolierten wir resistente Mutanten von HIV-1 in Zellkultur. Eine serielle Passage in Anwesenheit des Inhibitors ergab ein Virus, das 1.000-fach resistent gegen Verbindungen dieser Klasse war. Bakteriell exprimierte RTs, molekular aus resistenten Viren kloniert, waren ebenfalls resistent. Die resistenten RT-Gene kodierten zwei Aminosäureänderungen, K-103 zu N und Y-181 zu C, von denen jede teilweise Resistenz beitrug. Die Mutation an Aminosäure 181 liegt benachbart zum konservierten YG/MDD-Motiv, das in den meisten DNA- und RNA-Polymerasen gefunden wird. Die Mutation an Aminosäure 103 liegt in einem Bereich der RT, der möglicherweise an der PPi-Bindung beteiligt ist. Die resistenten Viren, obwohl empfindlich gegenüber nukleosidanalogen, waren kreuzresistent gegenüber den strukturell nicht verwandten RT-Inhibitoren TIBO R82150 (R. Pauwels, K. Andries, J. Desmyter, D. Schols, M. J. Kukla, H. J. Breslin, A. Raeymaeckers, J. Van Gelder, R. Woestenborghs, J. Heykanti, K. Schellekens, M. A. C. Janssen, E. De Clercq und P. A. J. Janssen, Nature London 343:470-474, 1990) und BI-RG-587 (V. J. Merluzzi, K. D. Hargrave, M. Labadia, K. Grozinger, M. Skoog, J. C. Wu, C.-K. Shih, K. Eckner, S. Hattox, J. Adams, A. S. Rosenthal, R. Faanes, R. J. Eckner, R. A. Koup und J. L. Sullivan, Science 250:1411-1413, 1990). Somit könnten diese nicht-nukleosidanalogen Inhibitoren eine gemeinsame Bindungsstelle an der RT teilen und alle eine einzige pharmakologische Klasse von RT-Inhibitoren ausmachen. Diese Beobachtung könnte wichtige Auswirkungen auf die klinische Entwicklung dieser Verbindungen haben.