Heparansulfat-Proteoglykane vermitteln die Internalisierung und Propagation spezifischer proteopathischer Samen

Jüngste experimentelle Beweise deuten darauf hin, dass die transzelluläre Propagation von fibrillären Proteins Aggregaten den Fortschritt neurodegenerativer Erkrankungen auf prionähnliche Weise antreibt. Dieses Phänomen ist inzwischen gut in Zell- und Tiermodellen beschrieben und beinhaltet die Freisetzung von Proteins Aggregaten in den extrazellulären Raum. Freie Aggregate dringen dann in benachbarte Zellen ein, um weitere Fibrillisierung zu säen. Der Mechanismus, durch den aggregierte extrazelluläre Proteine wie Tau und α-Synuclein in Zellen gelangen und die intrazelluläre Fibrilbildung auslösen, ist unbekannt. Frühere Arbeiten zeigen, dass Prionproteins Aggregate an Heparansulfat-Proteoglykane (HSPGs) auf der Zelloberfläche binden, um pathologische Prozesse zu übertragen. Hier finden wir, dass die Aufnahme von Tau-Fibrillen auch über HSPG-Bindung erfolgt. Dies wird in kultivierten Zellen und primären Neuronen durch Heparin, Chlorat, Heparinase und genetisches Knockdown eines entscheidenden HSPG-synthetisierenden Enzyms, Ext1, blockiert. Die Störung der Tau-Bindung an HSPGs verhindert, dass rekombinante Tau-Fibrillen die intrazelluläre Aggregation induzieren und blockiert die transzelluläre Aggregate-Propagation. In vivo blockiert ein Heparin-Mimetikum, F6, die neuronale Aufnahme stereotaktisch injizierter Tau-Fibrillen. Schließlich erfolgt die Aufnahme und Säuberung durch α-Synuclein-Fibrillen, jedoch nicht durch Huntingtin-Fibrillen, über den gleichen Mechanismus wie bei Tau. Diese Arbeit deutet auf einen einheitlichen Mechanismus der Zellaufnahme und Propagation für Tauopathie und Synucleinopathie hin.