Funktionelle Rolle des PLD1-Signaloms bei Tauopathien

Hintergrund: Phospholipase D (PLD), ein lipolytisches Enzym für Membranphospholipide, existiert in zwei Isoformen der säugetier-spezifischen Phosphatidylcholin (PC) PLD, der induzierbaren PC-PLD1 und der konstitutiven PC-PLD2. Eine erhobene PLD-Aktivität ist gut dokumentiert in klinischen Studien, die Alzheimer-Krankheit (AD) betreffen. Unser Labor war das erste, das zeigte, dass erhöhtes PLD1 die synaptische Dysfunktion und die zugrunde liegenden Gedächtnisdefizite, die durch amyloidogene Einflüsse von Aß/Tau verursacht werden, erleichtert. Wir beobachteten die Erhaltung des Gedächtnisses als Reaktion auf einen PLD1-spezifischen kleinen Molekülinhibitor in transgenen Mausmodellen und dokumentierten die Erhaltung dendritischer Dornen als zugrundeliegende Basis. In dieser Studie untersuchten wir eine Rolle von PLD1 bei der frontotemporalen Demenz (FTD), um ihre pathologische Rolle in dieser tauopathie-bedingten Demenz zu erkunden. Methode: Wir untersuchten die veränderte Expression/Aktivität von wichtigen F-Aktin-Signal-Elementen, die im PLD1-Signalom in synaptosomalen Fraktionen menschlicher postmortaler FTD-Hirnregionen vorkommen. Synaptische Defizite, die mit erhöhter PLD1-Expression in menschlichen FTD-Proben verbunden sind, wurden durch Fluoreszenzanalyse der Langzeitpotenzierung einzelner Synapsen (FASS-LTP) untersucht. Mithilfe von Immunfluoreszenz untersuchten wir die Assoziation von PLD1 mit Tau, präsynaptischen und postsynaptischen Rezeptoren sowie Neuroinflammationsmarkern. Ergebnis: Die erhöhte PLD1-Expression in synaptosomalen Fraktionen postmortaler FTD-Hirngewebe wurde durch synaptische Defizite und die Assoziation von PLD1 mit dem postsynaptischen Dichteprotein (PSD95) bestätigt. Der FASS-LTP-Test zeigte relativ niedrigere Langzeitpotenzierung in synaptosomalen Fraktionen der FTD-Hirne im Vergleich zu den Kontrollhirnen, was auf synaptische Defizite bei FTD-Patienten hinweist. Schlussfolgerung: In Anbetracht dieser Beobachtungen kommen wir zu dem Schluss, dass eine erhöhte PLD1-Expression mit der Toxizität von Tau verbunden ist, die Gedächtnisdefizite bei FTD-Patienten verursacht. Diese PLD1-Tau-Interaktion verändert die PLD-Signalpartner wie mTOR (mammalian target of rapamycin), Cofilin und Phosphocofilin. Dies würde implicate, dass die aktinabhängige Umgestaltung der Synapse ein entscheidender Schritt in der Rolle des PLD1-Signaloms bei FTD ist. Die Klärung der Auswirkungen des PLD1-Signaloms bei Tauopathien wie FTD wird enorm vorteilhaft für tau-zielgerichtete Therapeutika für einen multiprongierten Ansatz bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen sein.