N-alpha-Acetylierung des Huntingtin-Proteins erhöht seine Neigung zur Aggregation

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch eine poly-CAG-Erweiterung im ersten Exon des HTT-Gens verursacht wird, was zu einem verlängerten Polyglutamin-Trakt im N-terminalen Bereich des Huntingtin (Htt)-Proteinprodukts führt. Proteolytische Fragmente des polyglutaminhaltigen N-terminalen Bereichs bilden intranukleäre Aggregate, die mit HD korreliert sind. Es wurde gezeigt, dass posttranslationale Modifikationen von Htt seine Funktion und Aggregationseigenschaften verändern. Der Effekt der N-terminalen Acetylierung von Htt wurde jedoch bislang nicht betrachtet. Hier haben wir ein bakterielles System entwickelt, um unmodifiziertes oder N-terminal acetylierte und aggregationsinduzierbare Htt-Proteine zu produzieren. Wir verwendeten dieses System gemeinsam mit biochemischen, biophysikalischen und bildgebenden Studien, um zu bestätigen, dass das Htt-N-terminal ein in vitro Substrat für die NatA N-terminale Acetyltransferase ist und zeigen, dass die N-terminale Acetylierung die Aggregation fördert. Diese Studien stellen die erste Verbindung zwischen N-terminaler Acetylierung und der Förderung einer neurodegenerativen Erkrankung dar und deuten darauf hin, dass die von NatA vermittelte Acetylierung von Htt ein neues potenzielles therapeutisches Ziel bei HD sein könnte.