Immune Checkpoints und deren Hemmung bei Krebs und Infektionskrankheiten

Die Entwicklung von chronischen Infektionen und Krebs wird durch eine Vielzahl von Mechanismen der Immununterdrückung erleichtert, wie beispielsweise die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen, die Induktion von regulatorischen T-Zellen (Treg) und die Expression von Immuncheckpoint-Molekülen, einschließlich CTLA-4 und PD-1. CTLA-4, das auf T-Zellen exprimiert wird, interagiert mit CD80/CD86 und limitiert somit die T-Zell-Aktivierung, was zu Anergie führt. PD-1 wird überwiegend auf T-Zellen exprimiert und seine Interaktion mit PD-L1 und PD-L2, die auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs) und Tumoren exprimiert werden, sendet ein negatives Signal an T-Zellen, was zu einer Erschöpfung der T-Zellen führen kann. Aufgrund ihrer Rolle bei der Unterdrückung von Effektor-T-Zell-Antworten werden Immuncheckpoint-Inhibitoren für die Behandlung von Krebs angepeilt. Tatsächlich haben Antikörper, die an CTLA-4, PD-1 oder PD-L1 binden, eine bemerkenswerte Wirksamkeit gezeigt, insbesondere in Kombinationstherapien, bei einer Reihe von Krebsarten und wurden für die Behandlung von Melanomen, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs sowie Nieren- und Blasenkrebs zugelassen. Darüber hinaus haben Immuncheckpoint-Inhibitoren gezeigt, dass sie ex vivo Effektor-T-Zell-Antworten von Patienten mit chronischen viralen, bakteriellen oder parasitären Infektionen, einschließlich HIV, Tuberkulose und Malaria, verbessern können. Obwohl die Daten aus klinischen Studien zu Infektionskrankheiten noch spärlich sind, haben diese Inhibitoren großes Potenzial für die Behandlung chronischer Infektionen, insbesondere in Kombination mit therapeutischen Impfstoffen.