PTEN, mehr als der AKT-Weg

Das Phosphatase- und Tensin-Homolog, das auf Chromosom 10 gelöscht ist (PTEN)/Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/AKT stellt einen wichtigen Weg dar, der das Signal von mehreren biologischen Prozessen wie Apoptose, Stoffwechsel, Zellproliferation und Zellwachstum reguliert. PTEN ist eine duale Protein-/Lipidphosphatase und sein Hauptsubstrat, Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3), ist das Produkt von PI3K. Ein Anstieg von PIP3 rekrutiert AKT zur Membran, wo es durch andere Kinasen, die ebenfalls von PIP3 abhängig sind, aktiviert wird. Viele Komponenten dieses Weges wurden als ursächliche Faktoren in der Krebsforschung beschrieben. Die PTEN-Aktivität geht durch Mutationen, Deletionen oder Promotermethylierung mit hoher Frequenz in vielen primären und metastatischen menschlichen Krebsarten verloren. Keimbahnmutationen von PTEN finden sich in mehreren familiären Krebsdispositionssyndromen. Kürzlich wurden viele aktivierende Mutationen im PI3KCA-Gen (das für die p110alpha-katalytische Untereinheit von PI3K kodiert) in menschlichen Tumoren beschrieben. Die Aktivierung von PI3K und AKT wird in Brust-, Eierstock-, Pankreas-, Speiseröhren- und anderen Krebsarten berichtet. Genetisch veränderte Mäuse bestätigen diese PTEN-Aktivitäten. Gewebe-spezifische Deletionen von PTEN provozieren normalerweise Krebs. Darüber hinaus kooperiert das Fehlen von PTEN mit dem Fehlen von p53, um Krebs zu fördern. Wir haben jedoch sehr unterschiedliche Ergebnisse mit der Expression aktivierter Versionen von AKT in mehreren Geweben beobachtet. Aktivierte AKT-transgene Linien entwickeln keine Tumore in Brust- oder Prostatageweben und kooperieren nicht mit dem Fehlen von p53. Diese Daten deuten darauf hin, dass ein AKT-unabhängiger Mechanismus zur PTEN-Tumorigenese beiträgt. Kreuzungen mit transgenen Mäusen, die mögliche PTEN-Ziele exprimieren, zeigen, dass weder Cyclin D1 noch p53 diese AKT-unabhängigen Ziele sind. AKT ist jedoch mehr als eine passive Brücke zur PTEN-Tumorigenese, da seine Expression nicht nur ermöglicht, sondern auch den tumorigenetischen Prozess in Kombination mit anderen Onkogenen durchsetzt und beschleunigt.