Die Dimerisierung von Notch ist erforderlich für die Leukemogenese und die T-Zell-Entwicklung

Die Notch-Signalübertragung reguliert zahlreiche zelluläre Funktionen durch Aktivierung der Transkription, aber wie Notch selektiv verschiedene transkriptionale Ziele aktiviert, ist schlecht verstanden. Der zentrale Notch-transkriptionale Aktivierungskomplex kann DNA als Monomer binden, kann aber auch auf DNA-bindenden Stellen dimerisieren, die richtig ausgerichtet und spaced sind. Die Bedeutung der Notch-Dimerisierung ist jedoch unbekannt. Hier zeigen wir, dass dimerische Notch-transkriptionale Komplexe für die T-Zell-Maturierung und die leukämische Transformation erforderlich sind, aber entbehrlich für die T-Zell-Schicksalsbestimmung aus einem multipotenten Vorläufer sind. Die unterschiedlichen Anforderungen an die Notch-Dimerisierung ergeben sich aus der unterschiedlichen Empfindlichkeit spezifischer Notch-Zielgene. Insbesondere sind c-Myc und der prä-T-Zell-Antigenrezeptor α (Ptcra) dimerisierungsabhängige Zielgene, während Hey1 und CD25 es nicht sind. Diese Ergebnisse identifizieren funktionell wichtige Unterschiede in der Reaktionsfähigkeit zwischen Notch-Zielgenen, die auf die Bildung höherer Komplexe zurückzuführen sind. Folglich könnte es möglich sein, eine neue Klasse von Notch-Inhibitoren zu entwickeln, die selektiv Ergebnisse blockieren, die von der Notch-Dimerisierung abhängen (z. B. Leukemogenese).