Regulation der angeborenen antiviralen Abwehrmechanismen durch eine gemeinsame Repressordomäne in RIG-I und LGP2

RIG-I ist eine RNA-Helikase, die Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomänen (CARDs) enthält. Die RNA-Bindung und das Signalverhalten von RIG-I sind an der Erkennung von Krankheitserregern und der Auslösung von IFN-alpha/beta-Immunabwehrmechanismen beteiligt, die die Zellpermeabilität für das Hepatitis-C-Virus (HCV) beeinflussen. Hier haben wir die Prozesse bewertet, die die RIG-I-Signalisierung kontrollieren. RNA-Bindungsstudien und die Analyse von Zellen, die entweder RIG-I oder das verwandte MDA5-Protein nicht exprimieren, zeigten, dass RIG-I, aber nicht MDA5, effizient an sekundär strukturierte HCV-RNA bindet, um die Expression von IFN-beta zu induzieren. Wir fanden auch heraus, dass LGP2, eine Helikase, die mit RIG-I und MDA5 verwandt ist, aber keine CARDs besitzt und als negativer Regulator der Wirtsabwehr fungiert, an HCV-RNA bindet. In ruhenden Zellen liegt RIG-I als Monomer in einem autoinhibierten Zustand vor, aber während einer Virusinfektion und der RNA-Bindung durchläuft es einen Konformationswechsel, der die Selbstassoziation und die CARD-Interaktionen mit dem IPS-1-Adapterprotein fördert, um IFN-regulatorische Faktoren 3 und NF-kappaB-abhängige Gene zu signalisieren. Diese Reaktion wird durch eine interne Repressordomäne (RD) gesteuert, die die Multimerisierung von RIG-I und die Interaktion mit IPS-1 kontrolliert. Die Deletion der RIG-I-RD führte zu konstitutiver Signalisierung zum IFN-beta-Promotor, während die RD-Expression allein die Signalisierung verhinderte und die Zellpermeabilität für HCV erhöhte. Wir identifizierten eine analoge RD innerhalb von LGP2, die in trans mit RIG-I interagiert, um Selbstassoziation und Signalisierung abzubauen. Somit ist RIG-I ein zytoplasmatischer Sensor für HCV und wird durch RD-Interaktionen gesteuert, die mit LGP2 als Schalter für die Kontrolle der angeborenen Abwehrmechanismen geteilt werden. Die Modulation der Interaktionsdynamik von RIG-I/LGP2 könnte therapeutische Implikationen für die Immunregulation haben.