Unabhängige Regulierung der JNK/p38 Mitogen-aktivierten Protein-Kinasen durch metabolischen oxidativen Stress in der Leber

Die stressaktivierten Protein-Kinasen JNK und p38 vermitteln eine erhöhte Genexpression und werden durch umweltbedingte Stressfaktoren und proinflammatorische Zytokine aktiviert. In einem In-vivo-Modell, in dem oxidativer Stress in der Leber durch intrazelluläres Metabolismus erzeugt wird, wurde eine schnelle Protein-DNA-Komplexbildung an stressaktivierten AP-1-Zielgenen beobachtet. Die Analyse der induzierten Bindungskomplexe zeigt, dass c-fos, c-jun und ATF-2 vorhanden waren, ebenso aber zwei zusätzliche Mitglieder der Jun-Familie, JunB und JunD. Die Aktivierung von JNK geht einer erhöhten AP-1-DNA-Bindung voraus. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass JunB ein Substrat für JNK ist, und die Phosphorylierung erfordert die N-terminale Aktivierungsdomäne. Unerwarteterweise stellte sich heraus, dass die Aktivität von p38 in der Leber konstitutiv aktiv war und durch selektive Dephosphorylierung nach oxidativem Stress herunterreguliert wurde. Ein möglicher Mechanismus für die Dephosphorylierung von p38 ist die schnelle stressinduzierte Aktivierung der Phosphatase MKP-1, die eine hohe Affinität für phosphoryliertes p38 als Substrat hat. Diese Daten zeigen, dass es Mechanismen für die unabhängige Regulierung der Signalübertragungswege der JNK- und p38-Mitogen-aktivierten Protein-Kinasen nach metabolischem oxidativen Stress in der Leber gibt.