Zwei Fälle von intrahepatischem Cholangiokarzinom mit hohen Insertion-Deletion-Verhältnissen, die nach einer Chemotherapie in Kombination mit PD-1-Blockade eine vollständige Remission erreichten

Hintergrund Insertion-Deletion-Mutationen (indels) können mehr tumor-spezifische Neoantigene mit hoher Affinität zu den Haupt-Histokompatibilitätskomplexen der Klasse I erzeugen. Ein hohes indel-Verhältnis steht auch im Zusammenhang mit einer guten Reaktion auf die Blockade des programmierten Zelltods 1 (PD-1) bei Melanom und Nierenzellkarzinom. Allerdings ist die Korrelation zwischen einem hohen indel-Verhältnis und der Immuntherapieantwort beim intrahepatischen Cholangiokarzinom (ICC) unbekannt. Fallpräsentation Zwei Patienten mit rezidivierendem ICC im Stadium IIIb wurden mit PD-1-Blockade in Kombination mit Chemotherapie behandelt. Nach 7 und 4 Monaten Chemotherapie und PD-1-Blockade (3 und 15 Zyklen sowie 5 und 6 Zyklen) zeigten Magnetresonanztomographie und Positronen-Emissions-Tomographie mit computertomographischer Bildgebung, dass beide Patienten eine vollständige Remission (CR) erreicht hatten, die bis heute fast 16 und 13 Monate andauert. Whole-Exome-Sequenzierung und immunhistochemische Analysen zeigten, dass beide Patienten Tumoren mit Mikrosatellitenstabilität (MSS) und einer kompetenten Fehlpaarungsreparatur (MMR), schwacher PD-L1-Expression und einer Tumormutationslast (TMB) von 2,95 und 7,09 Mutationen/Mb hatten. Patient 2 hatte Mutationen von TP53 und PTEN, die bekannt dafür sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapie zu verleihen, und die immuntherapieresistente Mutation JAK2, während Patient 1 keine bekannten Mutationen in Bezug auf die Immuntherapieantwort aufwies. Allerdings waren die indel-Verhältnisse der beiden Patienten (48 und 66,87%) höher als der Median von 12,77%, der in einer Studie mit 71 ICC-Patienten bestimmt wurde. Darüber hinaus zeigte der Vergleich mit sechs weiteren ICC-Patienten, die eine partielle Remission, stabile Erkrankung oder progressive Erkrankung nach PD-1-Blockadetreatment allein oder in Kombination mit Chemotherapie hatten, keinen Unterschied in der PD-L1-Expression, TMB, MSI und MMR-Status im Vergleich zu den beiden CR-Patienten, während die indel-Häufigkeit bei den CR-Patienten signifikant höher war. Fazit Diese beiden Fälle deuten darauf hin, dass indels ein neuer Prädiktor für die PD-1-Blockadeantwort bei ICC-Patienten sein könnten, neben der PD-L1-Expression, TMB, MSI und dMMR, was weitere klinische Untersuchungen rechtfertigt.