Die Überexpression von ABCG5 und ABCG8 fördert die biliäre Cholesterinsecretion und reduziert die fraktionale Absorption von diätetischem Cholesterin

Zwei ATP-bindende Kassettentransporter (ABC), ABCG5 und ABCG8, wurden vorgeschlagen, um die Sterolabsorption zu begrenzen und die biliäre Sterolausscheidung beim Menschen zu fördern. Um diese Hypothese zu testen, wurde ein P1-Klon mit den menschlichen ABCG5- und ABCG8-Genen verwendet, um transgene Mäuse zu erzeugen. Die Transgene wurden hauptsächlich in der Leber und im Dünndarm exprimiert, was dem Ausdrucksmuster der endogenen Gene entsprach. Die Expression der Transgene beeinflusste die Cholesterinwerte im Plasma und in der Leber nur moderat, veränderte jedoch den Cholesterintransport erheblich. Die fraktionale Absorption von diätetischem Cholesterin wurde um etwa 50% reduziert, und die biliären Cholesterinwerte erhöhten sich um mehr als das Fünffache. Die Ausscheidung von neutralem sterol im Stuhl wurde dreifach bis sechsfach erhöht, und die hepatische Cholesterinsynthese stieg bei den transgenen Mäusen um das Zwei- bis Vierfache. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der Poolgröße, Zusammensetzung und Stuhlausscheidung von Gallensäuren bei den transgenen Mäusen beobachtet. Die Expression des Transgens milderte den Anstieg des hepatischen Cholesterin­gehalts, der durch den Verzehr einer cholesterinreichen Diät induziert wurde. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine erhöhte Expression von ABCG5 und ABCG8 selektiv die biliäre Ausscheidung von neutralem Sterol antreibt und die intestinale Cholesterinabsorption reduziert, was zu einer selektiven Erhöhung der Ausscheidung von neutralem Sterol und einer kompensatorischen Erhöhung der Cholesterinsynthese führt.