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Die Aktivierung von p53 wurde als neuartige Krebsbehandlung in zwei unterschiedlichen Kontexten vorgeschlagen. In der ersten kann die Aktivierung von p53 in Tumorzellen Apoptose und Seneszenz fördern und die antitumorale Aktivität von zytotoxischen Chemotherapeutika verstärken. In der zweiten Anwendung kann die Aktivierung von p53 in normalen Geweben einen reversiblen Zellzyklusstillstand verursachen, der genutzt werden kann, um normale Zellen vor der Wirkung von Antimitotika zu schützen. In dieser Zyklo-therapie-Rolle werden p53-mutierte Tumorzellen nicht gestoppt und bleiben empfindlich gegenüber Antimitotika. Das Auftauchen spezifischer p53-aktivierender Moleküle wie Nutlin-3 hat beide Ansätze gefördert. Wir haben nach einem klinisch zugelassenen Medikament gesucht, das Nutlin-3 nachahmen kann. Wir zeigen hier, dass niedrige Dosen von Actinomycin D Nutlin-3 in der hochspezifischen Aktivierung der p53-abhängigen Transkription, in der Induktion eines reversiblen schützenden Wachstumsstillstands in normalen Zellen und in der Verstärkung der Aktivität der durch Chemotherapeutika induzierten Tötung von p53-positiven menschlichen Tumorzellen nachahmen. Während hohe Dosen von Actinomycin D seine weniger spezifischen Aktivitäten offenbaren, ermöglichen niedrige Dosen des Medikaments die Erkundung des Wertes der p53-Aktivierung in präklinischen und klinischen Modellen, bevor Medikamente wie Nutlin-3 zugelassen werden.
Choong et al. (Tue,) haben diese Frage untersucht.