Genetisch veränderte NK-Zellen, die einen GD2-spezifischen Antigenrezeptor exprimieren, zeigen eine eingebaute ADCC-ähnliche Aktivität gegen Tumorzellen neuroektodermalen Ursprungs.

Die Behandlung von hochriskantem Neuroblastom (NB) stellt eine große Herausforderung in der pädiatrischen Onkologie dar. Alternative Therapiemethoden umfassen Antikörper, die das Disialogangliosid GD(2) anvisieren, welches in hohen Konzentrationen auf NB-Zellen exprimiert wird, sowie die Infusion von natürlichen Killerzellen (NK), die von Spendern stammen. Um die spezifische, antikörpervermittelte Erkennung von NB-Zellen mit der potenten zytotoxischen Aktivität der NK-Zellen zu kombinieren, erzeugten wir hier klonale Derivate der klinisch anwendbaren menschlichen NK-Zelllinie NK-92, die stabil einen GD(2)-spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, der aus einem anti-GD(2) ch14.18 Einzelketten-Fv-Antikörper-Fusionsprotein mit einer CD3-ζ-Kette als Signalmolekül besteht. Die CAR-Expression durch genmodifizierte NK-Zellen erleichterte die effektive Erkennung und Eliminierung etablierter GD(2)-exprimierender NB-Zellen, die gegenüber den elterlichen NK-92 resistent waren. Im Fall intrinsisch NK-sensitiver NB-Zelllinien beobachteten wir eine deutlich erhöhte Zelltötungsaktivität retargetierter NK-92-Zellen. Die verstärkte Zelltötungsaktivität war strikt von der spezifischen Erkennung des Zielantigens abhängig und konnte durch GD(2)-spezifische Antikörper oder anti-idiotypische Antikörper, die die zelluläre Erkennungsdomäne des CAR blockierten, unterbunden werden. Wichtig ist, dass die stark erhöhte Zytotoxizität der GD(2)-spezifischen NK-Zellen auch gegen primäre NB-Zellen und GD(2)-exprimierende Tumorzellen anderer Ursprünge festgestellt wurde, was die potenzielle klinische Nützlichkeit der retargetierten Effektorzellen demonstriert.