Stat3-Aktivität in Melanomzellen beeinflusst die Migration von immunologischen Effektorzellen und stickstoffmonoxidvermittelten antitumorale Effekte

Die Infiltration von immunologischen Effektorzellen in Tumoren ist entscheidend für die antitumorale Immunantwort. Was jedoch die Infiltration von Immunzellen in Tumoren reguliert, muss noch identifiziert werden. Stat3 ist in verschiedenen Krebsarten mit hoher Frequenz konstitutiv aktiviert, was das Wachstum und Überleben von Tumorzellen fördert. Die Blockierung der Stat3-Signalgebung in Tumoren in vivo führt zu einer Hemmung des Tumorwachstums, die die Tötung von nicht transfizierten Tumorzellen und die Infiltration von Immunzellen umfasst, was darauf hindeutet, dass die Stat3-Aktivität in Tumorzellen die Rekrutierung von Immunzellen beeinflussen könnte. Jedoch können sterbende Tumorzellen auch Immunzellen anziehen. In dieser Studie zeigen wir an isogenen murinen Melanomen, dass die natürliche Stat3-Aktivität mit dem Tumorwachstum und einer Verringerung der T-Zell-Infiltration assoziiert ist. Die Blockierung der Stat3-Signalgebung in den Melanomzellen mit hoher Stat3-Aktivität führt zur Expression mehrerer Chemoattraktoren, was zu einer erhöhten Migration von Lymphozyten, NK-Zellen, Neutrophilen und Makrophagen führt. Darüber hinaus wird durch die Blockierung von Stat3 die Produktion löslicher Faktoren in Tumorzellen angeregt, die in vitro und in vivo die NO-Produktion von Makrophagen aktivieren können. TNF-alpha und IFN-beta, die von Stat3-inhibierten Tumorzellen sekretierter werden, sind in der Lage, die NO-Produktion von Makrophagen zu aktivieren, während die Neutralisierung von TNF-alpha im Tumorsupernatant von Stat3-blockierten Tumorzellen die Nitritproduktion aufhebt. Darüber hinaus führt die Unterbrechung der Stat3-Signalgebung in Tumorzellen zu einer makrophagen vermittelten, nitritabhängigen zytostatischen Aktivität gegen nicht-transduzierte Tumorzellen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Tumor-Stat3-Aktivität die Rekrutierung verschiedener immunologischer Effektoren beeinflusst und manipuliert werden kann, um die Effektorphase der angeborenen Immunantwort zu aktivieren.