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Der Transforming Growth Factor-Beta (TGF-beta) ist ein starker Hemmer der Differenzierung von Skelettmuskeln, aber der molekulare Mechanismus und die Signalereignisse, die zu dieser Hemmung führen, sind schlecht charakterisiert. Hier zeigen wir, dass der intrazelluläre Effektor Smad3 von TGF-beta, nicht jedoch Smad2, die Hemmung der myogenen Differenzierung in MyoD-exprimierenden C3H10T1/2-Zellen und C2C12-Myoblasten vermittelt, indem er die Aktivität der MyoD-Familie der Transkriptionsfaktoren unterdrückt. Die von Smad3 vermittelte Repression zielte auf das E-Box-Sequenzmotiv innerhalb der Verstärker von Muskelgenen und die bHLH-Region von MyoD, dem Bereich, der für seine Assoziation mit E-Protein-Partnern wie E12 und E47 erforderlich ist. Die Repression konnte durch die Bereitstellung eines Überschusses von E12 überwunden werden, und die kovalente Bindung von E47 an MyoD machte die E-Box-abhängige transkriptionale Aktivität unempfänglich für die Wirkungen von Smad3 und TGF-beta. Smad3 interagierte physisch mit der HLH-Domäne von MyoD, und diese Interaktion korrelierte mit der Fähigkeit von Smad3, die Heterodimerisierung von MyoD/E-Proteinen und die Bindung von MyoD-Komplexen an oligomerisierte E-Box-Stellen zu stören. Diese Ergebnisse offenbaren ein Modell, wie TGF-beta durch Smad3-vermittelte transkriptionale Repression die myogene Differenzierung hemmt.
Liu et al. (Thu,) untersuchten diese Frage.