Vergleichende Studien zu Ratten-IgG zur weiteren Abgrenzung der Fc  :  FcRn-Interaktionsstelle

Aktuelle Daten haben gezeigt, dass der MHC-Klasse-I-verwandte Rezeptor FcRn die Halbwertszeiten von Serum-IgG reguliert, zusätzlich zu seiner bekannten Rolle beim Transfer von IgG von der Mutter zu den Nachkommen. In der vorliegenden Studie wurde die Aktivität von Ratten-IgG (rIgG)-Isotypen in FcRn-vermittelten Funktionen analysiert. Die Serumhalbwertszeit und der maternofetale Transfer bei Mäusen verringerten sich in der Reihenfolge rIgG2a > rIgG1 > rIgG2c > rIgG2b. Diese Abnahme der Aktivität korreliert gut mit einer verringerten Bindungsaffinität für lösliches Maus-FcRn, und die gerichtete Mutagenese eines rekombinanten Fc-Hinge-Fragmentes wurde verwendet, um die molekularen Grundlagen für die Unterschiede in den Aktivitäten der rIgG zu untersuchen. Die Analyse der Serumhalbwertszeiten der mutierten Fc-Hinge-Fragmente zeigte, dass neben Ile253, His310, His435 und His436, die in früheren Studien identifiziert wurden, auch Aminosäuren an den Positionen 257, 307 und 309 eine Rolle bei der Bildung der FcRn-Interaktionsstelle von IgG spielen. Die Studie schließt außerdem die Beteiligung von Aminosäuren in einer vierten Schleife aus, die sich an der Schnittstelle des CH2-CH3-Domänenbereichs befindet und die Reste 386-387 in der FcRn-Bindung umfasst. Sequenzunterschiede an den Positionen 257, 307 und 309 zwischen rIgG sind höchstwahrscheinlich für die verringerte Affinität von rIgG2b und IgG2c im Vergleich zu rIgG1 und rIgG2a für die Bindung an FcRn verantwortlich.